次世代型サルコペニア対策を可能にする肝筋臓器連関における細胞外小胞の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08326
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 上村 博輝 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40706420)
• 研究分担者: 寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809) ; 土屋 淳紀 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (70464005)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肝硬変 / サルコペニア / 老化 / 肝筋相関 / エクソソーム / サルコぺニア / 肝性脳症 / SLC6A9 / GlyT1 / マイオカイン / オープンフィールド / 細胞外小胞 / miRNA

研究開始時の研究の概要

高齢化が進む我が国において、加齢に伴い医療・介護費を増加させる病態であるサルコペニア（筋肉の量・機能低下）への対策は喫緊の課題である。肝不全では早期にサルコペニアが出現する事が注目されているが、本研究ではその病態を解明するためのモデル動物の作成、早期の段階で介入の指標となるバイオマーカーの確立を目指す。
肝不全サルコペニアモデルや臨床検体からプロテオミクス、miRNA解析を行い、モデル動物の結果と照合し、肝不全時に筋肉を臓器不全へ陥らせるサルコペニアのEVバイオマーカーを確立し、次世代型サルコペニア対策へと結び付ける。

研究成果の概要

肝硬変モデルマウスでのサルコペニアにともなう早期発見のマーカーの探索を行った。回転かごを用いた自発運動により、肝発癌が抑えられた報告がされていたため、肝硬変モデルマウスで回転かご式自発運動量測定装置を用いて、短期間での経時的な肝組織、線維化マーカー、筋力、筋組織、マイオカイン、細胞外小胞の変化を測定した。マイオカインについては、血清、直接筋よりマルチプレックスアッセイ解析を行い、リハビリテーションによる肝機能改善へ寄与する臓器間連系の主要因子の同定を行った。運動リハビリテーションによる肝機能改善へ寄与する臓器連関に関与する主要因子の同定の成果排出を狙う。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝硬変はB型肝炎、C型肝炎、脂肪肝、アルコール摂取などが主な原因で長期に肝臓が障害を受け、徐々に線維化が進み、非代償性肝硬変（黄疸、腹水、肝性脳症）になる。また長期的には肝細胞癌などを来す致死的な疾患で、日本に患者さんは40万人程度存在する。また肝硬変患者の高齢化もすすんできて、10-70%がサルコペニアを合併している。本研究結果をもとに、学会内でのリハビリテーション委員会を立ち上げ、市民公開講座開催予定して、臨床的還元を狙っている。

研究成果

• [雑誌論文] 肝疾患とサルコペニア 未来のリハビリテーション医療―楽しくないと続かない― (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺井 崇二、上村 博輝
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 120 号: 9 ページ: 701-708
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.120.701
  • ISSN: 0446-6586, 1349-7693
  • 年月日: 2023-09-10
• [雑誌論文] Complementary role of peripheral and central autonomic nervous system on insulin-like growth factor-1 activation to prevent fatty liver disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Itsuo、Kamimura Kenya、Owaki Takashi、Ko Masayoshi、Nagoya Takuro、Tanaka Yuto、Ohkoshi Marina、Setsu Toru、Sakamaki Akira、Yokoo Takeshi、Kamimura Hiroteru、Terai Shuji
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 18 号: 1 ページ: 155-167
  • DOI: 10.1007/s12072-023-10601-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of drug‐induced liver‐related adverse event trend reporting between 1997 and 2019 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru、Setsu Toru、Kimura Naruhiro、Miyazawa Makoto、Kaneko Shota、Kamimura Kenya、Tsuchiya Atsunori、Uesawa Yoshihiro、Terai Shuji
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 6 ページ: 556-568
  • DOI: 10.1111/hepr.13883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Navitoclax improves acute‐on‐chronic liver failure by eliminating senescent cells in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yusuke、Abe Hiroyuki、Kimura Naruhiro、Arao Yoshihisa、Ishikawa Natsuki、Yuichiro Maeda、Setsu Toru、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Yokoo Takeshi、Kamimura Kenya、Tsuchiya Atsunori、Terai Shuji
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 53 号: 5 ページ: 460-472
  • DOI: 10.1111/hepr.13879
  • 査読あり
• [雑誌論文] HBx and YAP expression could promote tumor development and progression in HBV-related hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda Chiyumi、Kamimura Kenya、Shibata Osamu、Morita Shinichi、Tanaka Yuto、Setsu Toru、Abe Hiroyuki、Yokoo Takeshi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Kofuji Satoshi、Wakai Toshifumi、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 32 ページ: 101352-101352
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Letrozole ameliorates liver fibrosis through the inhibition of the CTGF pathway and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 13 expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Norihiro、Kamimura Kenya、Miyamoto Hirotaka、Ko Masayoshi、Nagoya Takuro、Setsu Toru、Sakamaki Akira、Yokoo Takeshi、Kamimura Hiroteru、Soki Hiroyuki、Tokunaga Ayako、Inamine Tatsuo、Nakashima Mikiro、Enomoto Hatsune、Kousaka Kazuki、Tachiki Hidehisa、Ohyama Kaname、Terai Shuji
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 1 ページ: 53-68
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01929-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a selective PPARα modulator, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, and statin on the myocardial morphology of medaka nonalcoholic fatty liver disease model (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohkoshi-Yamada Marina、Kamimura Kenya、Kimura Atsushi、Tanaka Yuto、Nagayama Itsuo、Yakubo Shunta、Abe Hiroyuki、Yokoo Takeshi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Terai Shuji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 625 ページ: 116-121
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.07.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the liver-gut peripheral neural axis in nonalcoholic fatty liver disease pathologies via hepatic HTR2A (2022)
  • 著者名/発表者名: Owaki Takashi、Kamimura Kenya、Ko Masayoshi、Nagayama Itsuo、Nagoya Takuro、Shibata Osamu、Oda Chiyumi、Morita Shinichi、Kimura Atsushi、Sato Takeki、Setsu Toru、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Yokoo Takeshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Disease Models & Mechanisms 巻: 15 号: 7
  • DOI: 10.1242/dmm.049612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of DNA Damage Response via the Ccndbp1-Atm-Chk2 Pathway in Mice with Dextran-Sodium-Sulfate-Induced Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Horigome R, Kamimura K, Niwa Y, Ogawa K, Mizuno KI, Fujisawa K, Yamamoto N, Takami T, Sugano T, Sakamaki A, Kamimura H, Takamura M, Terai S.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 11(13) 号: 13 ページ: 3674-3680
  • DOI: 10.3390/jcm11133674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclin D1 Binding Protein 1 Responds to DNA Damage through the ATM / CHK2 Pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Niwa Yusuke、Kamimura Kenya、Ogawa K、Oda C、Tanaka Y、Horigome R、Ohtsuka M、Miura H、Fujisawa Koichi、Yamamoto Naoki、Takami Taro、Okuda Shujiro、Ko Masayoshi、Owaki Takashi、Kimura Atsushi、Shibata Osamu、Morita Shinichi、Sakai N、Abe H、Yokoo T、Sakamaki A、Kamimura H、Terai S
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 3 ページ: 851-851
  • DOI: 10.3390/jcm11030851
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Use of a Deep Learning Approach for the Sensitive Prediction of Hepatitis B Surface Antigen Levels in Inactive Carrier Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru、Nonaka Hirofumi、Mori Masaya、Kobayashi Taichi、Setsu Toru、Kamimura Kenya、Tsuchiya Atsunori、Terai Shuji
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 2 ページ: 387-387
  • DOI: 10.3390/jcm11020387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Effect of a Selective Peroxisome Proliferator-activated Receptor Alpha Modulator on Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru、Kimura Atsushi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 14 ページ: 2165-2166
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6906-20
  • NAID: 130008065147
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-07-15
• [雑誌論文] Rare complication of hepatocellular carcinoma in Wilson's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohkoshi‐Yamada Marina、Kamimura Kenya、Kamimura Hiroteru、Terai Shuji
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 5 号: 10 ページ: 1220-1222
  • DOI: 10.1002/jgh3.12648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesized HMGB1 peptide attenuates liver inflammation and suppresses fibrosis in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nojiri S, Tsuchiya A, Natsui K, Takeuchi S, Watanabe T, Kojima Y, Watanabe Y, Kamimura H, Ogawa M, Motegi S, Iwasawa T, Sato T, Kumagai M, Ishii Y, Kitayama T, Li YT, Ouchi Y, Shimbo T, Takamura M, Tamai K, Terai S
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 41(1) 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00177-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid Onset of Weight Gain and Liver Dysfunction Successfully Treated With Nutrition and Exercise (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru、Sano Masakazu、Tsujimura Takanori、Takeda Yasunaga、Komoro Yuko、Yokoyama Junji、Terai Shuji
  • 雑誌名: Cureus 巻: 22 ページ: 0-11
  • DOI: 10.7759/cureus.16530
• [雑誌論文] The prognosis and incidence of hepatic encephalopathy of patients with liver cirrhosis treated with proton pump inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamaki Akira、Kamimura Kenya、Yokoo Takeshi、Osaki Akihiko、Yoshikawa Seiichi、Arao Yoshihisa、Setsu Toru、Kamimura Hiroteru、Waguri Nobuo、Takeuchi Manabu、Funakoshi Kazuhiro、Terai Shuji
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 32 ページ: e26902-e26902
  • DOI: 10.1097/md.0000000000026902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe steatosis and mild colitis are important for the early occurrence of hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Takeki、Tsuchiya Atsunori、Owaki Takashi、Kumagai Masaru、Motegi Satoko、Iwasawa Takahiro、Nojiri Shunsuke、Ogawa Masahiro、Takeuchi Suguru、Watanabe Yusuke、Kawata Yuzo、Kamimura Hiroteru、Terai Shuji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 566 ページ: 36-44
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.097
• [雑誌論文] Paris II and Rotterdam criteria are the best predictors of outcomes in patients with primary biliary cholangitis in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Takamura M, Takeda N, Watanabe Y, Arao Y, Takatsuna M, Takeuchi S, Abe H, Setsu T, Kamimura H, Sakamaki A, Kamimura K, Tsuchiya A, and Terai S.
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 15 号: 2 ページ: 437-443
  • DOI: 10.1007/s12072-021-10163-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of positive-sense RNA virus coinfection with autoimmune hepatitis using double filtration plasmapheresis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru、Kamimura Kenya、Tsuchiya Atsunori、Terai Shuji
  • 雑誌名: BMJ Case Reports 巻: 14 号: 3 ページ: e236984-e236984
  • DOI: 10.1136/bcr-2020-236984
• [雑誌論文] Relationship between detection of hepatitis B virus in saliva and periodontal disease in hepatitis B virus carriers in Japan， Journal of Infection and Chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru, Jun Watanabe, Tomoyuki Sugano, Junji Kohisa, Hiroyuki Abe, Keny Kamimura, Atsunori Tsuchiya, Masaaki Takamura, Shogo Okoshi, Yoshinari Tanabe, Ritsuo Takagi, Hirofumi Nonaka, Shuji Terai
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: Vol.27, No.3 号: 3 ページ: 492-496
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.10.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Mechanisms and Treatment of Sarcopenia in Liver Disease: A Review of Current Knowledge (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru、Sato Takeki、Natsui Kazuki、Kobayashi Takamasa、Yoshida Tomoaki、Kamimura Kenya、Tsuchiya Atsunori、Murayama Toshiko、Yokoyama Junji、Kawai Hirokazu、Takamura Masaaki、Terai Shuji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 3 ページ: 1425-1425
  • DOI: 10.3390/ijms22031425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 10年目を迎えた新潟県肝疾患相談センターの現況 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru、Setsu Toru、Arao Yoshihisa、Hirokawa Hikaru、Sawaguri Hiromi、Watanabe Fumiko、Komoro Yuko、Sakamaki Akira、Tsuchiya Atsunori、Takamura Masaaki、Ikarashi Masato、Aoyagi Yutaka、Kikuta Rei、Watanabe Kazuhito、Nakayama Hitoshi、Tamura Tsutomu、Terai Shuji
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 61 号: 5 ページ: 245-254
  • DOI: 10.2957/kanzo.61.245
  • NAID: 130007841505
  • ISSN: 0451-4203, 1881-3593
  • 年月日: 2020-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring chronological change by liver-to-spleen attenuation ratio for secondary hepatic steatosis for a short term (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Hiroteru、Yokoyama Kunihiko、Nojiri Shunsuke、Komoro Yuko、Murayama Toshiko、Koyama Yu、Kamimura Kenya、Takamura Masaaki、Yokoyama Junji、Terai Shuji
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 13 号: 6 ページ: 1219-1224
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01165-w
  • 査読あり
• [学会発表] 門脈圧亢進症と臓器相関 心、肝、肺、腎、脾 当院における心不全に伴う肝臓への影響(Cardiac Hepatopathy)の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上村 博輝, 寺井 崇二, 猪又 孝文, 三井田 秀, 山崎 文紗子, 柏村 健, 藤木 信也, 渡邊 雄介, 荒生 祥尚, 木村 成宏, 阿部 寛幸, 薛 徹, 坂牧 僚, 横尾 健
  • 学会等名: 日本門脈圧亢進症学会
• [学会発表] 肝疾患の小児・成人移行期医療の課題-全人的ケアの確立を目指して 成人外来へ受診する可能性をもつ小児脂肪肝の特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上村博輝 上村顕也 寺井崇二
  • 学会等名: 日本肝臓学会
• [学会発表] 門脈圧亢進症と臓器相関 心、肝、肺、腎、脾 当院における心不全に伴う肝臓への影響(Cardiac Hepatopathy)の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上村 博輝, 寺井 崇二, 猪又 孝文, 三井田 秀, 山崎 文紗子, 柏村 健, 藤木 信也, 渡邊 雄介, 荒生 祥尚, 木村 成宏, 阿部 寛幸, 薛 徹, 坂牧 僚, 横尾 健
  • 学会等名: 日本門脈圧亢進症学会雑誌 27(3) 109-109 2021年8月
• [学会発表] 併存する疾患のあることが多い高齢者における上部消化管疾患のマネージメント 地域病院における消化器サルコペニア疾患診療の有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上村 博輝, 小島 雄一, 高橋 一也, 高綱 将史, 平野 正明, 政二 文明, 藤田 一, 辻村 恭憲, 小林 太一, 寺井 崇二
  • 学会等名: 日本消化器病学会甲信越支部例会抄録集 68回 52-52 2021年6月
• [学会発表] 肝疾患におけるビックデータとAI(人工知能)の臨床応用 ディープラーニングを活用したPBC多施設データから予測する高齢者PBCの介入の必要性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上村 博輝, 高村 昌昭, 寺井 崇二
  • 学会等名: 肝臓 62(Suppl.1) A208-A208 2021年4月
• [図書] 【肝疾患エキスパートブック 栄養管理に活かすための最新情報】(Part 1)肝硬変 肝硬変に対する運動療法につい (2021)
  • 著者名/発表者名: 上村 博輝, 寺井 崇二, 眞田 菜緒, 小師 優子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版(株)
• [図書] 小児期発症慢性肝疾患における移行期医療の現状と課題-小児と成人のダイアログ-】NAFLD Pediatric fatty liver disease(PeFLD)における概説と成人との比較(肝組織学的検討を含めて) 小児と成人の相違 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上村 博輝, 山崎 文紗子, 佐藤 毅昂, 薛 徹, 土屋 淳紀, 上村 顕也, 高村 昌昭, 寺井 崇二, 長崎 啓祐, 斎藤 昭彦, 梅津 哉
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: (株)アークメディア