大腸癌浸潤における癌関連線維芽細胞の機能解明と診断・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 20K08335
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 久保 俊之 札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (80784313)
• 研究分担者: 山本 英一郎 札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (60567915)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 大腸がん / 浸潤 / がん線維芽細胞 / 微小環境 / ACLP / 大腸癌 / 癌関連線維芽細胞

研究開始時の研究の概要

大腸腫瘍における複数領域からの線維芽細胞の分離・培養を行い、線維芽細胞の機能解析を行う。その解析を基に、大腸癌の浸潤を促進する線維芽細胞に特徴的な遺伝子パターンを抽出する。抽出した候補遺伝子の発現を臨床検体を用いて解析し、浸潤・転移との相関、リンパ節転移の診断マーカーとしての有用性を検証する。上記で絞り込んだ候補遺伝子の大腸がんの進展における役割を明らかにするため、機能解析を行う。候補遺伝子の下流標的、相互作用分子の同定を行う。

研究成果の概要

消化器内視鏡技術の進歩により、早期大腸がんの多くは大きさや部位に関わらず内視鏡治療で切除が可能となったが、一部の症例は早期から浸潤・リンパ節転移が認められることから、分子メカニズムのさらなる解明が求められる。我々は、臨床検体を対象としたトランスクリプトーム解析から、大腸がん間質で高発現する一連の遺伝子を同定し、その中でもAEBP1/ACLPに着目した。AEBP1/ACLPはがん線維芽細胞に高発現し、がん線維芽細胞の活性化を促進することが示された。さらにがん線維芽細胞由来のAEBP1/ACLPは、がん細胞の遊走・浸潤・腫瘍形成能を促進することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん間質は、がんの進展に重要な役割を担っており、重要な診断・治療標的である。本研究では、新たな大腸がん間質マーカーとしてAEBP1/ACLPを同定した。AEBP1/ACLPは、がん間質の主要な成分であるがん線維芽細胞に高発現し、これを活性化する。さらにがん線維芽細胞由来のAEBP1/ACLPはがん細胞を活性化することを見出した。これらの結果から、AEBP1/ACLPは新たながん診断マーカーおよび治療標的たりうる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Serum amyloid A1 recruits neutrophils to the invasive front of T1 colorectal cancers. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshido A, Sudo G, Takasawa A, Aoki H, Kitajima H, Yamamoto E, Niinuma T, Harada T, Kubo T, Sasaki H, Ishiguro K, Yorozu A, Kai M, Katanuma A, Yamano HO, Osanai M, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 38 号: 2 ページ: 301-310
  • DOI: 10.1111/jgh.16055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Soluble Fas Levels and Incidence of Liver Cancer in Nested Case?Control Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yasushi、Nojima Masanori、Mori Mitsuru、Kubo Toshiyuki、Akutsu Noriyuki、Sasaki Yasushi、Nakase Hiroshi、Lin Yingsong、Kurozawa Youichi、Wakai Kenji、Tamakoshi Akiko、for the Japan Collaborative Cohort Study
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 巻: 32 号: 2 ページ: 260-265
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-22-0902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mediterranean fever gene-associated enterocolitis in an elderly Japanese woman (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibata Yasuhiro、Ishigami Keisuke、Kazama Tomoe、Kubo Toshiyuki、Yamano Hiro-o、Sugita Shintaro、Murata Masaki、Nakase Hiroshi
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 号: 6 ページ: 1661-1666
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01497-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Esophageal large cell neuroendocrine carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Toshiyuki、Adachi Yasushi、Ishii Yoshifumi、Endo Takao
  • 雑誌名: Digestive and Liver Disease 巻: 53 号: 4 ページ: 502-503
  • DOI: 10.1016/j.dld.2020.05.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-Like Growth Factor 2 and Incidence of Liver Cancer in a Nested Case?Control Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yasushi、Nojima Masanori、Mori Mitsuru、Himori Ryogo、Kubo Toshiyuki、Akutsu Noriyuki、Lin Yingsong、Kurozawa Youichi、Wakai Kenji、Tamakoshi Akiko
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 巻: 30 号: 11 ページ: 2130-2135
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-21-0481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated macrophages promote invasion by early colorectal cancer via an interleukin 1β‐serum amyloid A1 axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Gota、Aoki Hironori、Yamamoto Eiichiro、Takasawa Akira、Niinuma Takeshi、Yoshido Ayano、Kitajima Hiroshi、Yorozu Akira、Kubo Toshiyuki、Harada Taku、Ishiguro Kazuya、Kai Masahiro、Katanuma Akio、Yamano Hiro‐o、Osanai Makoto、Nakase Hiroshi、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 10 ページ: 4151-4165
  • DOI: 10.1111/cas.15080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of AEBP1 in endothelial cells promotes tumor angiogenesis in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yorozu Akira、Yamamoto Eiichiro、Niinuma Takeshi、Tsuyada Akihiro、Maruyama Reo、Kitajima Hiroshi、Numata Yuto、Kai Masahiro、Sudo Gota、Kubo Toshiyuki、Nishidate Toshihiko、Okita Kenji、Takemasa Ichiro、Nakase Hiroshi、Sugai Tamotsu、Takano Kenichi、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: － 号: 5 ページ: 1631-1644
  • DOI: 10.1111/cas.14360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 活性化マクロファージはIL-1β-SAA1 axisを介して早期大腸がんの浸潤を促進する． (2022)
  • 著者名/発表者名: 須藤豪太，山本英一郎，青木敬則，高澤啓，吉戸文乃，新沼猛，久保俊之，原田拓，萬顕，北嶋洋志，甲斐正広，小山内誠，仲瀬裕志，鈴木拓．
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Serum amyloid A1は好中球をリクルートして早期大腸癌の浸潤を促進する． (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉戸文乃，須藤豪太，高澤啓，北嶋洋志，山本英一郎，青木敬則，新沼猛，石黒一也，久保俊之，原田拓，甲斐正広，小山内誠，仲瀬裕志，鈴木拓．
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸粘膜の抑制的ヒストン修飾はCIMP陽性の大腸腫瘍リスクと相関する． (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎，須藤豪太，久保俊之，原田拓，佐々木基，青木敬則，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，山野泰穂，菅井有，仲瀬裕志，鈴木拓．
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] SMOC1の大腸腫瘍診断マーカーとしての臨床的有用性の検討． (2022)
  • 著者名/発表者名: 青木敬則，高澤啓，山本英一郎，新沼猛，山野泰穂，北嶋洋志，甲斐正広，久保俊之，原田拓，小山内誠，仲瀬裕志，菅井有，鈴木拓．
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 活性化マクロファージはIL-1β-SAA1 axisを介して早期大腸がんの浸潤を促進する． (2021)
  • 著者名/発表者名: 須藤豪太，山本英一郎，青木敬則，髙澤啓，新沼猛，久保俊之，萬顕，吉戸文乃，北嶋洋志，甲斐正広，小山内誠，仲瀬裕志，鈴木拓．
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Helicobacter pylori除菌後胃がんと背景胃粘膜におけるDNAメチローム解析． (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎，吉戸文乃，須藤豪太，三橋慧，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，原田拓，佐々木基，久保俊之，山野泰穂，仲瀬裕志，菅井有，鈴木拓．
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規頭頸部癌関連long non-coding RNAの同定と機能解析． (2021)
  • 著者名/発表者名: 新沼猛，北嶋洋志，畠中柚衣，関口翔平，萬顕，久保俊之，佐々木基，原田拓，甲斐正広，仲瀬裕志，鈴木拓．
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会