エネルギー代謝プロファイリングに基づく新規肝不全治療の開発

• 研究課題/領域番号: 20K08337
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 西川 太一朗 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90433250)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝不全 / 肝細胞 / エネルギー代謝 / 肝代謝

研究開始時の研究の概要

本研究では、肝不全肝細胞で活性の低下が生じていることが想定されるTCA回路、酸化的リン酸化経路を標的とした治療手法の有効性について、ヒト肝細胞サンプルおよび動物モデルで検討を行う。本手法により、肝細胞のエネルギー合成能の改善、さらには肝細胞が有する総合的な代謝機能の改善が得られるかについて検証し、ヒト慢性肝不全に対する新規治療の開発に資する治療標的の同定を目的とする。

研究実績の概要

慢性肝疾患の進行により肝不全に至った患者に対して、肝臓移植の代替となる適応の広い低侵襲な慢性肝不全の治療法を開発することは、肝臓臨床の現況において重要な研究テーマである。本研究は、慢性肝不全の病態をひき起こしている肝細胞のTCA回路および酸化的リン酸化経路のエネルギー代謝異常に着目し、代謝関連遺伝子およびミトコンドリアを標的とした手法により、肝細胞のエネルギー合成能の改善、さらには肝細胞が有する総合的な代謝機能の改善が得られるかについて検証し、ヒト慢性肝不全に対する新規治療の開発に資する治療標的の同定を目的とする。
その実現に向けた取り組みとして、研究成果は主に以下の３点に分けられる。
１.新規治療の開発に向けたヒト慢性肝不全の病態に類似した動物マウスモデルの作出のため、以前にも検証した四塩化炭素(CCl4)の腹腔内継続投与で肝の評価を行い、理想的なモデルを確立できた。
２.上記のラットモデルから採取した分離肝細胞をin vitroの条件で培養し、細胞機能について解析を行った結果、正常肝細胞と比較して病態肝からの肝細胞ではATP合成能の低下と、解糖系およびミトコンドリア経路での代謝機能の変化が確認できた。
３．同モデルで以前に行ったmRNAアレイのデータを再解析し、解糖系、TCAサイクル、酸化的リン酸化経路の構成因子で、肝不全に伴い変化の生じる遺伝子の探索を行った。またヒト肝細胞のアレイデータと比較し、動物モデルとヒト臨床症例で共通して変化がみられる遺伝子群の同定ができた。
以上の結果より、今後ヒト慢性肝不全に対する新規治療を開発していくうえで、その効果について動物モデルで検証可能なより具体的な候補遺伝子が特定できた点で、本研究は意義があったと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of KAP3 decreases intercellular adhesion and impairs intracellular transport of laminin in signet ring cell carcinoma of the stomach. (2022)
  • 著者名/発表者名: Soda T, Gen Y, Terasaki K, Iwai N, Kitaichi T, Dohi O, Taketani H, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Konishi H, Naito Y, Itoh Y, Yasui K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 1 号: 1 ページ: 5050-5050
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08904-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SOX2 enhances cell survival and induces resistance to apoptosis under serum starvation conditions through the AKT/GSK-3β signaling pathway in esophageal squamous cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Terasaki K, Gen Y, Iwai N, Soda T, Kitaichi T, Dohi O, Taketani H, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Konishi H, Naito Y, Itoh Y, Yasui K.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 4 号: 4 ページ: 269-269
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Antitumor Effect in Liver Cancer by Amino Acid Depletion-Induced Oxidative Stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuda K, Umemura A, Kataoka S, Yano K, Takahashi A, Okishio S, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Nakagawa H, Liu Y, Mitsumoto Y, Kanbara Y, Shima T, Okanoue T, Itoh Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11 ページ: 758549-758549
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.758549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Honokiol Acts as a Potent Anti-Fibrotic Agent in the Liver through Inhibition of TGF-β1/SMAD Signaling and Autophagy in Hepatic Stellate Cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Umemura A, Okuda K, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanbara Y, Arbiser JL, Shima T, Okanoue T, Itoh Y.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 24 ページ: 13354-13354
  • DOI: 10.3390/ijms222413354
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Honokiol Prevents Non-Alcoholic Steatohepatitis-Induced Liver Cancer via EGFR Degradation through the Glucocorticoid Receptor?MIG6 Axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuda Keiichiro、Umemura Atsushi、Umemura Shiori、Kataoka Seita、Taketani Hiroyoshi、Seko Yuya、Nishikawa Taichiro、Yamaguchi Kanji、Moriguchi Michihisa、Kanbara Yoshihiro、Arbiser Jack L.、Shima Toshihide、Okanoue Takeshi、Karin Michael、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 7 ページ: 1515-1515
  • DOI: 10.3390/cancers13071515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Association between the Platelet Count and Liver Volume in Compensated Cirrhosis Patients after the Eradication of Hepatitis C virus by Direct-acting Antivirals (2020)
  • 著者名/発表者名: Seko Yuya、Moriguchi Michihisa、Takahashi Aya、Okishio Shinya、Kataoka Seita、Okuda Keiichiroh、Mizuno Naoki、Takemura Masashi、Taketani Hiroyoshi、Umemura Atsushi、Nishikawa Taichiro、Yamaguchi Kanji、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 15 ページ: 1811-1817
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4442-20
  • NAID: 130007883967
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-08-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early Tumor Shrinkage as a Predictive Factor for Outcomes in Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Lenvatinib: A Multicenter Analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A、Moriguchi M、Seko Y、Shima T、Mitsumoto Y、Takashima H、Kimura H、Fujii H、Ishikawa H、Yo T、Ishiba H、Morita A、Jo M、Nagao Y、Arai M、Hara T、Okajima A、Muramatsu A、Yoshinami N、Nakajima T、Mitsuyoshi H、Umemura A、Nishikawa T、Yamaguchi K、Okanoue T、Itoh Y
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 3 ページ: 754-754
  • DOI: 10.3390/cancers12030754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肥満合併NAFLDに対する瀉血療法の効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西川 太一朗、竹谷 祐栄、伊藤 義人
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会
• [学会発表] 肝細胞プロファイリングに基づくヒト慢性肝不全の病態解明と治療標的の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西川 太一朗、竹谷 祐栄、伊藤 義人
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会 シンポジウム
• [学会発表] エネルギー代謝からみた脂肪組織の老化性変化と肥満病態の進展～治療戦略もふまえて～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 西川 太一朗、竹谷 祐栄、伊藤 義人
  • 学会等名: 第20回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 肥満合併NAFLDに対する瀉血療法の肝機能に対する効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西川 太一朗、竹谷 祐栄、瀬古 裕也、楳村 敦詩、山口 寛二、森口 理久、伊藤 義人
  • 学会等名: 日本消化器病学会 近畿支部第113回例会