| 研究課題/領域番号 |
20K08341
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
鶴谷 康太 東海大学, 医学部, 講師 (00725377)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 肝成熟化 / hiPS由来 / iPS細胞 / 細胞極性 / 毛細胆管 / ヒトiPS細胞 / 極性 / 薬物性肝障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
薬物性肝障害（drug-induce liver injury; DILI）は様々な薬剤で発症し得る病態で、肝不全に至る例もあり、基礎疾患の治療の妨げにもなる。また医薬品開発中断の主要因の一つであり、DILI発症を予測できれば医薬品開発のための費用の削減が期待される。肝臓は類洞や毛細胆管を介した物質輸送と代謝の場であり、肝細胞極性を有することが薬物代謝において必須の条件である。そこで、本研究では、個体差を反映したDILI評価系を確立するため、ヒトiPS細胞由来肝細胞を用いた、極性を有する培養系の確立、及びDILI予測可能なシステムの構築を目指す。
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| 研究実績の概要 |
薬物性肝障害（drug-induce liver injury; DILI）は様々な薬剤で発症し得る病態で、肝不全に至る例もあり、基礎疾患の治療の妨げにもなる。また医薬品開発中断の主要因の一つであり、in vitroでDILI発症を正確に予測できれば医薬品開発のための費用は大幅に削減される。本研究では高い増殖性と多分化能をもったヒト人工多能性幹（iPS）細胞から高機能であり適切な細胞極性を持つ肝細胞を誘導し、肝毒性評価に用いる系の構築を行った。肝機能、特に細胞極性を誘導可能な因子としてKLF15を見出し、KLF15を強制発現するウイルスを作成し、ヒトiPS細胞に導入した。KLF15遺伝子導入し肝分化へを誘導することで、肝臓の代謝酵素（TAT, CPS1, CYP）の発現が強く誘導できた。また、細胞外マトリクスを用いた3次元培養にて成熟分化誘導することにより薬物トランスポーター（MRP3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3）の発現が大きく上昇した。
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