エピゲノム異常がもたらす肝内胆管癌の高悪性度形質の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 20K08353
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 白田 龍之介 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10843716)
• 研究分担者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20396948)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 胆管癌 / 肝内胆管癌 / 膵癌

研究開始時の研究の概要

肝内胆管癌（ICC）は難治癌であり、その起源や発癌経路については不明な点が多い。ICCにおける遺伝子変異と生物学的特性の関連についての報告は少なく、有効な分子標的も殆どない。ICCにおいて変異が認められるIDH1遺伝子が、悪性度や膵癌同様の豊富な腫瘍間質形成に及ぼす影響などについては全く分かっていない。既に作成した肝内胆管癌発生マウスモデルを用いて、IDH1遺伝子異常が悪性度あるいは腫瘍間質形成に及ぼす影響を検討する。得られた知見はヒト肝内胆管癌組織検体においても検証する。ICCにおける豊富な間質についてもエピゲノム制御阻害が抑制効果を持つどうか検討する。

研究成果の概要

肝内胆管癌発生マウスモデルを用いて、エピゲノム関連遺伝子異常が悪性度あるいは腫瘍間質形成に及ぼす影響を検討した。ICCにおける豊富な間質についてもクロマチン制御阻害が抑制効果を持つ可能性を検討する。方法として野生型IDH1あるいは変異型IDH1(R132C)を組織特異的に発現誘導可能な遺伝子改変マウス；CAG-LSL-IDH1WT TgおよびCAG-LSLIDH1(R132C mutant) Tgを作製した。これまでにAlb-Creマウスとの交配で肝臓における導入IDH1遺伝子の発現と変異マウス特異的な2-HGの産生を確認した。これらを他の遺伝子改変マウスと交配し、解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ICCで変異が認められるエピゲノム関連遺伝子が、その悪性度や豊富な腫瘍間質形成に及ぼす影響については全く不明であり、同時にクロマチン修飾制御との関連も解明されていない。最近ではそれら遺伝子異常がICCにおいても癌細胞のみならず腫瘍間質に作用している可能性が考えられ、同時にクロマチン修飾との関連も推察されるが、その分子機序を解明した報告はない。さらに遺伝子異常の標的化が間質細胞や免疫反応を介した抗腫瘍戦略として有効である可能性も想起される。本研究はエピゲノム異常がもたらす肝内胆管癌の高悪性度形質の分子基盤を明らかにする学術的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Early skeletal muscle mass decline is a prognostic factor in patients receiving gemcitabine plus nab-paclitaxel for unresectable pancreatic cancer: a retrospective observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yukari、Saito Kei、Nakai Yousuke、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Suzuki Tatsunori、Sato Tatsuya、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Saito Tomotaka、Hamada Tsuyoshi、Takahara Naminatsu、Tateishi Ryosuke、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 31 号: 3 ページ: 197-197
  • DOI: 10.1007/s00520-023-07659-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Outcomes of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms With Dilatation of the Main Pancreatic Duct (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamada Tsuyoshi、Oyama Hiroki、Nakai Yousuke、Tateishi Keisuke、Ushiku Tetsuo、Hasegawa Kiyoshi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 7 ページ: 792-1801
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2023.01.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased risk of biliary infection after biliary stent placement in users of proton pump inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Hakuta Ryunosuke、Nakai Yousuke、Oyama Hiroki、Noguchi Kensaku、Kanai Sachiko、Nomura Yusuke、Suzuki Tatsunori、Ishigaki Kazunaga、Saito Kei、Saito Tomotaka、Hamada Tsuyoshi、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Moriya Kyoji、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: DEN Open 巻: 3 号: 1
  • DOI: 10.1002/deo2.129
  • 査読あり
• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり / オープンアクセス