肝予備能不良進行肝細胞癌に対する鉄キレート剤と再生療法によるハイブリッド療法開発

• 研究課題/領域番号: 20K08358
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60511251)
• 研究分担者: 山本 直樹 山口大学, 教育・学生支援機構, 教授 (90448283) ; 松本 俊彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70634723) ; 藤澤 浩一 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 教授 (00448284)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肝硬変症 / 肝細胞癌 / 鉄キレート剤 / 間葉系幹細胞 / 骨髄間葉系幹細胞 / 骨髄細胞

研究開始時の研究の概要

非代償性肝硬変症を背景に持つ進行肝細胞癌に対して「抗癌作用としての鉄キレート肝動注治療」と「肝機能サポートとしての培養骨髄MSC肝動脈投与療法」のハイブリット療法は生命予後を改善させるという作業仮説を肝硬変合併肝癌モデルで検証する。

研究成果の概要

Choline-deficient L-amino acid-defined食でラットを飼育する「肝発癌肝硬変モデル」において、鉄キレート剤(DFO)投与は病態を抑制させる傾向であったが、ラット骨髄MSC効果についてはMSC継代数等の条件検討が必要であった。そこでDFOの抗腫瘍機序を癌細胞株で解析したところ、DFO耐性癌細胞株では解糖系への代謝シフトにより乳酸産生の増加が引き起こされていた。以上より、DFO抗腫瘍効果は癌微小環境の乳酸濃度上昇が少ない方が高くなると考えられ、MSCが癌細胞株の解糖系シフトを抑制させる新たな作用機序が想起された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝臓領域のアンメット・メディカルニーズのひとつは「分子標的薬投与ができない肝予備能不良例(Child-Pugh B)における切除不能進行肝細胞癌」である。今回、ラット肝発癌肝硬変モデルおよび細胞共培養系により鉄キレート剤の抗腫瘍メカニズムを検証することができ、新たなMSC抗腫瘍機序を想起することができ、今後のハイブリッド療法の開発につながる。

研究成果

• [雑誌論文] Double cancer of primary hepatic angiosarcoma and hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab plus bevacizumab. Hepatol Res. 2023 Feb 24. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Saeki I, Yamasaki T, Egusa M, Nishiyama N, Fujioka T, Kawamoto D, Nishimura T, Tanabe N, Oono T, Matsumoto T, Ishikawa T, Marumoto Y, Matsukuma S, Shindo Y, Tokumitsu Y, Yoshimine S, Murakami J, Tanaka T, Kimura S, Hoshii Y, Hamano K, Nagano H, Takami T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - 号: 7 ページ: 681-686
  • DOI: 10.1111/hepr.13894
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimizing the Seeding Density of Human Mononuclear Cells to Improve the Purity of Highly Proliferative Mesenchymal Stem Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Hiroyuki、Miwa Akihiro、Yoneda Kenji、Fujisawa Koichi、Takami Taro
  • 雑誌名: Bioengineering 巻: 10 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.3390/bioengineering10010102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A combination of liver stiffness and international normalized ratio is an ideal prognostic predictor of portosystemic shunt occlusion in patients with portal hypertension (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tsuyoshi、Egusa Maho、Fujioka Tsuyoshi、Nishiyama Natsuko、Kawamoto Daiki、Sasaki Ryo、Nishimura Tatsuro、Tanabe Norikazu、Oono Takashi、Saeki Issei、Takami Taro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 3 ページ: 246-256
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01947-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the Effects of Microgravity on Activated Primary Human Hepatic Stellate Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Koichi、Nishimura Yuto、Sakuragi Akino、Duponselle Jolien、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Murata Tomoaki、Sakaida Isao、Takami Taro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 13 ページ: 7429-7429
  • DOI: 10.3390/ijms23137429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic criteria for acute-on-chronic liver failure and related disease conditions in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Mochida S, Nakayama N, Terai S, Yoshiji H, Shimizu M, Ido A, Inoue K, Genda T, Takikawa Y, Takami T, Kato N, Abe M, Abe R, Inui A, Ohira H, Kasahara M, Chayama K, Hasegawa K, Tanaka A.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 52 号: 5 ページ: 417
  • DOI: 10.1111/hepr.13763
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/aedc574f-2ab8-4827-9859-818e6eb64564
  • 査読あり
• [雑誌論文] An iron chelation-based combinatorial anticancer therapy comprising deferoxamine and a lactate excretion inhibitor inhibits the proliferation of cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Koichi、Takami Taro、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Yamasaki Takahiro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Cancer Metabolism 巻: 10 号: 1 ページ: 8-16
  • DOI: 10.1186/s40170-022-00284-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenylate Kinase Isozyme 3 Regulates Mitochondrial Energy Metabolism and Knockout Alters HeLa Cell Metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Koichi、Wakazaki Maina、Matsuzaki Aya、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Noma Takafumi、Takami Taro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 8 ページ: 4316-4319
  • DOI: 10.3390/ijms23084316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term efficacy and safety of rifaximin in Japanese patients with hepatic encephalopathy: A multicenter retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawaratani H, Kondo Y, Tatsumi R, Kawabe N, Tanabe N, Sakamaki A, Okumoto K, Uchida Y, Endo K, Kawaguchi T, Oikawa T, Ishizu Y, Hige S, Takami T, Terai S, Ueno Y, Mochida S, Takikawa Y, Torimura T, Matsuura T, Ishigami M, Koike K, Yoshiji H
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: 1571-1571
  • DOI: 10.3390/jcm11061571
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening for portopulmonary hypertension using computed tomography-based measurements of the main pulmonary artery and ascending aorta diameters in patients with portal hypertension. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Egusa M, Kawamoto D, Nishimura T, Sasaki R, Saeki I, Sakaida I, Takami T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 52(3) 号: 3 ページ: 255-268
  • DOI: 10.1111/hepr.13735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of an Adult Medaka Fatty Liver Model by Administration of a Gubra-Amylin-Nonalcoholic Steatohepatitis Diet Containing High Levels of Palmitic Acid and Fructose (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Okubo S, Nishimura Y, Yamada Y, Kondo K, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22(18) 号: 18 ページ: 9931-9941
  • DOI: 10.3390/ijms22189931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal Muscle Volume Is an Independent Predictor of Survival after Sorafenib Treatment Failure for Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Saeki Issei、Yamasaki Takahiro、Yamauchi Yurika、Takami Taro、Kawaoka Tomokazu、Uchikawa Shinsuke、Hiramatsu Akira、Aikata Hiroshi、Kawano Reo、Kobayashi Kazufumi、Kondo Takayuki、Ogasawara Sadahisa、Chiba Tetsuhiro、Chayama Kazuaki、Kato Naoya、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 9 ページ: 2247-2247
  • DOI: 10.3390/cancers13092247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful Management With Dual Therapy of Lenvatinib and Macitentan for HCC With Portopulmonary Hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tsuyoshi、Sasaki Ryo、Matsuda Takashi、Saeki Issei、Takami Taro、Wada Yasuaki、Yano Masafumi、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74 号: 4 ページ: 2300-2303
  • DOI: 10.1002/hep.31865
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splenic non-infarction volume determines a clinically significant hepatic venous pressure gradient response to partial splenic embolization in patients with cirrhosis and hypersplenism (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tsuyoshi、Sasaki Ryo、Nishimura Tatsuro、Matsuda Takashi、Iwamoto Takuya、Saeki Issei、Hidaka Isao、Takami Taro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 4 ページ: 382-394
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01762-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Albumin-bilirubin score as a useful predictor of energy malnutrition in patients with hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotoh Yurika、Saeki Issei、Yamasaki Takahiro、Sasaki Ryo、Tanabe Norikazu、Oono Takashi、Maeda Masaki、Hidaka Isao、Ishikawa Tsuyoshi、Takami Taro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Clinical Nutrition 巻: - 号: 5 ページ: 3585-3591
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2020.12.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-portal hepatic infusion of cultured bone marrow-derived mesenchymal stem cells in a steatohepatitis murine model (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, Takami T, Fujisawa K, Matsumoto T, Ishikawa T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 67 号: 3 ページ: 274-282
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-88
  • NAID: 130007934155
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Invasion inhibition in pancreatic cancer using the oral iron chelating agent deferasirox (2020)
  • 著者名/発表者名: Amano Shogo、Kaino Seiji、Shinoda Shuhei、Harima Hirofumi、Matsumoto Toshihiko、Fujisawa Koichi、Takami Taro、Yamamoto Naoki、Yamasaki Takahiro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 号: 1 ページ: 681-681
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07167-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow-derived humoral factors suppress oxidative phosphorylation, upregulate TSG-6, and improve therapeutic effects on liver injury of mesenchymal stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyaji Takashi、Takami Taro、Fujisawa Koichi、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 66 号: 3 ページ: 213-223
  • DOI: 10.3164/jcbn.19-125
  • NAID: 130007839286
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic Alterations in Spheroid-Cultured Hepatic Stellate Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Sasai N, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21(10) 号: 10 ページ: 3451-3455
  • DOI: 10.3390/ijms21103451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MIG and I309 Accelerates Proliferation of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Aibe Y, Takami T, Fujisawa K, Matsumoto T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Bull Yamaguchi Med Sch. 巻: 50(10) ページ: 1201-1208
  • NAID: 120006869715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Conducting clinical trial for decompensated liver cirrhosis using cultured autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells -Self-contained cirrhosis regeneration therapy- (2022)
  • 著者名/発表者名: Taro Takami
  • 学会等名: The 13th Meeting of Asian Cellular Therapy Organization (ACTO 2022)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 鉄キレート剤（DFO）投与により変化した代謝をターゲットとした併用療法の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤澤 浩一、松本 俊彦、山本 直樹、高見 太郎
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」の開発とNASHモデル有効性評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高見 太郎
  • 学会等名: 第12回肥満と消化器疾患研究会
• [学会発表] 医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」の開発とNASH肝硬変への有効性評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎、松本俊彦、大田久美江、児玉雅季、藤村瑠意、小島奈緒美、山本直樹、坂井田 功
  • 学会等名: 第21回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 培養自己骨髄間葉系幹細胞肝動脈投与による医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎、松本俊彦、坂井田 功
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞肝動脈投与による「自己完結型肝硬変再生療法」の開発と併用療法に向けた作用機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本俊彦、高見太郎、坂井田 功
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝硬変に対する医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」の開発とNASH肝硬変モデルに対する有効性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎、松本俊彦、坂井田 功
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 再生医療用ロボット自動培養システムとの 融合による自己完結型肝硬変再生療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎
  • 学会等名: 第3回日本再生医療とリハビリテーション学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 非代償性肝硬変に対する自己完結型肝硬変再生療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎, 松本俊彦, 坂井田 功
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 非代償性肝硬変に対する培養自己骨髄間葉系幹細胞による自己完結型肝硬変再生療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎, 松本俊彦, 坂井田 功
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 培養自己骨髄間葉系幹細胞肝動脈投与による「自己完結型肝硬変再生療法」の医師主導治験に向けた取り組み (2020)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎, 松本俊彦, 坂井田 功
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間
• [備考] 医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」
  • URL: https://www.ichinai-yamaguchi.jp/news/381
• [備考] 肝細胞研究会 研究交流「自己完結型肝硬変再生療法」
  • URL: http://hepato.umin.jp/kouryu/kouryu62.html
• [備考] 医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」
  • URL: http://www.hosp.yamaguchi-u.ac.jp/news/news/post_375.html