C型肝炎のDAA治療によるSVR達成後の肝病態形成に関わる基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 20K08369
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 脇田 隆字 国立感染症研究所, 所長, 所長 (40280789)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / HCV / SVR / 肝発癌 / DAA / Ｃ型肝炎ウイルス / 肝病態

研究開始時の研究の概要

DAA投与により、多くのHCVキャリアでSVRが達成可能となった。ウイルス排除によるＣ型肝炎治療の目的は肝発癌の防止にあり、SVR達成後に発癌率は明らかに低下するが、一部ではSVR後の肝障害の持続や、肝発癌が問題となっている。長期間の持続感染による肝炎による細胞障害、組織障害の分子機構は十分に解明されておらず、これらの障害がDAA治療により正常化するのかは解明されていない。これまでに樹立したHCV感染モデル、動物モデル、臨床材料を用いて、HCV排除後の肝障害や発癌に関与する肝細胞の微細構造変化、遺伝子発現変化を網羅的に解析し、関連する宿主因子を同定し、肝障害改善に資する基盤的研究をおこなう。

研究成果の概要

HCVは持続感染し慢性肝障害を引き起こす。線維化が進行すると、肝小葉が再構築され、血液循環動態の変化も関与する。SVR達成された後も、肝障害が持続することがある。本研究では感染細胞の小器官構造や遺伝子発現変化に着目した。培養細胞ベースでのHCV未感染細胞、感染細胞、感染後排除細胞を構築し、HCV感染からHCV排除が観察できた。これらの細胞においては可逆的、不可逆的に変化する遺伝子があった。これらの細胞での解析をさらに進め、ヒト肝臓キメラマウスや患者検体での解析を行い共通して可逆的、不可逆的に変化する遺伝子を明らかにし、肝障害に関連する宿主マーカーを明らかにする。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HCVは抗ウイルス療法により95%以上のウイルス排除率が達成されている。しかし、DAAによるSVR達成後に一部の症例ではウイルス排除後の肝障害の持続や、肝発癌が問題となっている。本研究ではウイルス感染およびウイルス排除に伴う肝細胞および肝組織変化に着目し、ウイルス感染による肝臓の可逆的および不可逆的変化を解析する。ウイルス排除後も回復しない不可逆的変化とその原因となる宿主因子について解明できれば、SVR達成後の肝障害および肝発がん予防に資する検査法および治療法開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Patient-derived monoclonal antibody neutralizes HCV infection in vitro and vivo without generating escape mutants (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Hiroshi、Shinohara Midori、Teraoka Yuji、Imamura Michio、Nakamura Noriko、Watanabe Noriyuki、Date Tomoko、Aizaki Hideki、Iwamura Tomokatsu、Narumi Hideki、Chayama Kazuaki、Wakita Takaji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 9 ページ: e0274283-e0274283
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0274283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A single mutation in the E2 glycoprotein of hepatitis C virus broadens the claudin specificity for its infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirasago Yoshitaka、Fukazawa Hidesuke、Nagase Shotaro、Shimizu Yoshimi、Mizukami Tomoharu、Wakita Takaji、Suzuki Tetsuro、Tani Hideki、Kondoh Masuo、Kuroda Takuya、Yasuda Satoshi、Sato Yoji、Hanada Kentaro、Fukasawa Masayoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 20243-20243
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23824-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independent evolution of multi-dominant viral genome species observed in a hepatitis C virus carrier (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Tomomi、Aizaki Hideki、Sugiyama Masaya、Date Tomoko、Hayashi Kazuhiko、Ishigami Masatoshi、Katano Yoshiaki、Goto Hidemi、Mizokami Masashi、Muramatsu Masamichi、Kuroda Makoto、Wakita Takaji
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 32 ページ: 101327-101327
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and Use of a Kinetical and Real-Time Monitoring System to Analyze the Replication of Hepatitis C Virus (2022)
  • 著者名/発表者名: Xiaoyu Li, Masahiko Ito, Haruyo Aoyagi, Asako Murayama, Hideki Aizaki, Masayoshi Fukasawa, Takanobu Kato, Takaji Wakita, Tetsuro Suzuki
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 号: 15 ページ: 8711-8711
  • DOI: 10.3390/ijms23158711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatitis C Virus-Induced ROS/JNK Signaling Pathway Activates the E3 Ubiquitin Ligase Itch to Promote the Release of HCV Particles via Polyubiquitylation of VPS4A (2022)
  • 著者名/発表者名: Deng Lin、Liang Yujiao、Ariffianto Adi、Matsui Chieko、Abe Takayuki、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Maki Masatoshi、Shibata Hideki、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 6 ページ: 1811-21
  • DOI: 10.1128/jvi.01811-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of an intervention system for linkage-to-care and follow-up for hepatitis B and C virus carriers (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Minami、Sawabe Motoji、Aoyagi Haruyo、Wakae Kosho、Watashi Koichi、Hattori Satoru、Kawabe Naoto、Yoshioka Kentaro、Tanaka Junko、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Aizaki Hideki
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 16 号: 1 ページ: 68-80
  • DOI: 10.1007/s12072-021-10269-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of natural compounds extracted from crude drugs as novel inhibitors of hepatitis C virus (2021)
  • 著者名/発表者名: Zheng Xin、Guo Rui、Liu Qingbo、Wakae Kousho、Watanabe Noriyuki、Fukano Kento、Que Lusheng、Li Yingfang、Aly Hussein H.、Watashi Koichi、Suzuki Ryosuke、Murayama Asako、Kato Takanobu、Aizaki Hideki、Wakita Takaji、Huang Xiaoxiao、Yan Yi、Song Shao-Jiang、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 567 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.06.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oncogenic transcriptomic profile is sustained in the liver after the eradication of the hepatitis C virus (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Haruhiko、Takai Atsushi、Iguchi Eriko、Mishima Masako、Arasawa Soichi、Kumagai Ken、Eso Yuji、Shimizu Takahiro、Takahashi Ken、Ueda Yoshihide、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Iijima Hiroko、Aoyagi Haruyo、Aizaki Hideki、Marusawa Hiroyuki、Wakita Takaji、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42 号: 5 ページ: 672-684
  • DOI: 10.1093/carcin/bgab014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Required concentration index quantifies effective drug combinations against hepatitis C virus infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizoe Yusuke、Koizumi Yoshiki、Ikoma Yukino、Ohashi Hirofumi、Wakita Takaji、Iwami Shingo、Watashi Koichi
  • 雑誌名: Theoretical Biology and Medical Modelling 巻: 18 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12976-020-00135-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of microRNA associated with the elimination of hepatitis C virus genotype 1b by direct‐acting antiviral therapies (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama H, Morishita A, Iwama H, Fujita K, Takahiro Masaki, Tani J, Tadokoro T, Nomura T, Sakamoto T, Oura K, Takuma K, Nakahara M, Mimura S, Deguchi A, Oryu M, Tsutsui K, Himoto T, Shimotohno K, Wakita T, Kobara H, Masaki T
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 号: 4 ページ: 1126-1135
  • DOI: 10.1111/jgh.15224
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Occludin‐binding single‐chain variable fragment and antigen‐binding fragment antibodies prevent hepatitis C virus infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yoshimi、Shinoda Takehiro、Shirasago Yoshitaka、Kondoh Masuo、Shinya Naoko、Hanada Kentaro、Yagi Kiyohito、Suzuki Tetsuro、Wakita Takaji、Kimura‐Someya Tomomi、Shirouzu Mikako、Fukasawa Masayoshi
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 595 号: 2 ページ: 220-229
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingomyelin Is Essential for the Structure and Function of the Double-Membrane Vesicles in Hepatitis C Virus RNA Replication Factories (2020)
  • 著者名/発表者名: Gewaid H, Aoyagi H, Arita M, Watashi K, Suzuki R, Sakai S, Kumagai K, Yamaji T, Fukasawa M, Kato F, Hishiki T, Mimata A, Sakamaki Y, Ichinose S, Hanada K, Muramatsu M, Wakita T, Aizaki H.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 94 号: 23
  • DOI: 10.1128/jvi.01080-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Should a viral genome stay in the host cell or leave? A quantitative dynamics study of how hepatitis C virus deals with this dilemma (2020)
  • 著者名/発表者名: S. Iwanami, K. Kitagawa, H. Ohashi, Y. Asai, K. Shionoya, W. Saso, K. Nishioka, H. Inaba, S. Nakaoka, T. Wakita, O. Diekmann, S. Iwami and K. Watashi
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 18(7) 号: 7 ページ: 3000562-3000562
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000562
  • NAID: 120006872724
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence of equine hepacivirus infection in Mongolia (2020)
  • 著者名/発表者名: Date Tomoko、Sugiyama Masaya、Lkhagvasuren Damdindorj、Wakita Takaji、Oyunsuren Tsendsuren、Mizokami Masashi
  • 雑誌名: Virus Research 巻: 282 ページ: 197940-197940
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2020.197940
  • 査読あり
• [学会発表] RHV RNA複製の高いcured細胞の樹立とその評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 園部円、渡邉則幸、鈴木貴也、小柳円、有村裕、相崎英樹、村松正道、脇田隆字
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ラット肝炎ウイルス感染動物モデルを用いたC型肝炎ウイルスワクチン開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邉則幸、園部円、鈴木貴也、李天成、須崎百合子、網康至、花木賢一、小柳円、有村裕、鈴木亮介、相崎英樹、村松正道、脇田隆字
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ウイルス肝炎基礎研究の新たな展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 脇田隆字、相崎英樹
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 30 years of HCV Virology (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaji Wakita
  • 学会等名: 27th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HCV virology and HCC after SVR (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaji Wakita, Haruyo Aoyagi, Tomoko Date, Noriyuki Watanabe, Hideki Aizaki, Masamichi Muramats
  • 学会等名: The 17th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Diseases (ISVHLD)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hepatocellular carcinoma in SVR achieved CHC patients after DAA treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaji Wakita, Haruyo Aoyagi, Tomoko Date, Noriyuki Watanabe, Hideki Aizaki, Masamichi Muramatsu
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 今年のノーベル医学生理学賞は「The discovery of Hepatitis C Virus（Ｃ型肝炎ウイルスの発見）」が受賞したことを祝して (2021)
  • 著者名/発表者名: 脇田隆字
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会東部会
  • 招待講演
• [学会発表] 今年のノーベル医学生理学賞は「The discovery of Hepatitis C Virus (Ｃ型肝炎ウイルスの発見)」が受賞したことを祝して (2020)
  • 著者名/発表者名: 脇田隆字
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会東部会
  • 招待講演