PKR代謝制御に着目したNASH関連肝細胞癌の発症・進展機序解明と創薬応用

• 研究課題/領域番号: 20K08388
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 渡辺 崇夫 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (90650458)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / PKR / 細胞増殖 / 代謝経路 / 阻害剤 / 代謝 / 解糖系 / 結合蛋白質 / NASH / 肝線維化

研究開始時の研究の概要

Protein kinase R (PKR)は一部の代謝関連蛋白質に影響を与えており、NASH関連肝細胞癌における、PKRの代謝異常を介した役割を想定した。PKRノックアウトマウスを作製し、二光子励起イメージング技術により、PKRが肝線維化および肝細胞癌発症に与える影響を明らかにする。またメタボロミクス, ゲノミクス, プロテオミクス解析を駆使し、PKRが制御している代謝酵素のスクリーニングを行う。得られた候補分子については生体イメージングシステムの応用により機能解析を行う。以上の結果、NASH関連肝細胞癌の分子メカニズム・治療標的を代謝異常という新しい観点から明らかにし、創薬に結びつける。

研究成果の概要

我々はこれまでに肝細胞癌においてPKR阻害剤 (imidazolo-oxindole)が腫瘍の増殖を抑制することを示した。本研究ではPKR阻害剤の標的蛋白質として、解糖系の主要酵素であるHexokinase-2を同定した。PKR阻害剤添加により、肝癌細胞株でHK2の発現が減少、またPKRとHK2はPKRリン酸化依存的に直接結合した。PKR阻害剤は解糖系抑制により細胞内ATP産生を低下させた。さらにHK2とPKRの過剰発現により腫瘍増殖が相加的に増加した。肝細胞癌ではPKR-HK2 axisが解糖系の促進により腫瘍増殖が亢進させており、肝細胞癌における新規治療標的となる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝細胞癌における治療標的となる分子や経路はごく限られており、治療効果のエビデンスのある薬物は十分ではないのが現状である。我々は以前より肝細胞癌で高発現するPKRの役割、癌促進機序を研究してきた。本研究ではPKRが肝細胞癌の細胞内代謝に関わる複数の分子に影響を与えていることを見出した。その中で特に解糖系の主要分子であるHK2に着目し研究を行い、PKR-HK2経路が解糖系の促進を介して腫瘍増殖能を亢進していることを見出した。このことは細胞内代謝経路の変化という新たな視点での治療標的になり得ると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Role of B Cell-Activating Factor in Fibrosis Progression in a Murine Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kozue Kanemitsu-Okada, Masanori Abe, Yoshiko Nakamura, Teruki Miyake, Takao Watanabe, Osamu Yoshida, Yohei Koizumi, Masashi Hirooka, Yoshio Tokumoto, Bunzo Matsuura, Mitsuhito Koizumi, Yoichi Hiasa
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 3 ページ: 2509-2509
  • DOI: 10.3390/ijms24032509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spleen stiffness in patients with chronic liver disease evaluated by 2-D shear wave elastography with ultrasound multiparametric imaging (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Nakamura Y, Yano R, Okazaki Y, Sunago K, Imai Y, Watanabe T, Yoshida O, Tokumoto Y, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 53 号: 2 ページ: 93-103
  • DOI: 10.1111/hepr.13841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cisterna chyli as an optimal marker of tolvaptan response in severe cirrhotic ascites (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Yano R, Nakamura Y, Sunago K, Yukimoto A, Watanabe T, Yoshida O, Tokumoto Y, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Scientic Reports 巻: 17 号: 1 ページ: 8124-8124
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11889-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma Fatty Acid Composition Is Associated with Histological Findings of Nonalcoholic Steatohepatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Teruki Miyake, Shinya Furukawa, Bunzo Matsuura, Osamu Yoshida, Masumi Miyazaki, Akihito Shiomi, Sayaka Kanzaki, Hironobu Nakaguchi, Kotaro Sunago, Yoshiko Nakamura, Yusuke Imai, Takao Watanabe, Yasunori Yamamoto, Yohei Koizumi, Yoshio Tokumoto, Masashi Hirooka, Teru Kumagi, Masanori Abe, Yoichi Hiasa
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 10 ページ: 2540-2540
  • DOI: 10.3390/biomedicines10102540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Additional Effect of Luseogliflozin on Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis Complicated by Type 2 Diabetes Mellitus: An Open-Label, Randomized, Parallel-Group Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Yoshida O, Matsuura B, Furukawa S, Hirooka M, Abe M, Tokumoto Y, Koizumi Y, Watanabe T, Takeshita E, Sunago K, Yukimoto A, Watanabe K, Miyazaki M, Kanzaki S, Nakaguchi H, Koizumu M, Yamamoto Y, Kumagi T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Diabetes Therapy 巻: 13 号: 5 ページ: 1083-1096
  • DOI: 10.1007/s13300-022-01239-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AFP and eGFR are related to early and late recurrence of HCC following antiviral therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tokumoto Y, Joko K, Michitaka K, Horiike N, Tanaka Y, Tada F, Kisaka Y, Nakanishi S, Yamauchi K, Ochi H, Hiraoka A, Yagi S, Yukimoto A, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14;21(1) 号: 1 ページ: 699-699
  • DOI: 10.1186/s12885-021-08401-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The long noncoding RNA of RMRP is downregulated by PERK, which induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yukimoto Atsushi、Watanabe Takao、Sunago Kotaro、Nakamura Yoshiko、Tanaka Takaaki、Koizumi Yohei、Yoshida Osamu、Tokumoto Yoshio、Hirooka Masashi、Abe Masanori、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 7926-7926
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86592-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD regulates the growth of pancreatic ductal adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Mitsuhito、Watanabe Takao、Masumoto Junya、Sunago Kotaro、Imamura Yoshiki、Kanemitsu Kozue、Kumagi Teru、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 22351-22351
  • DOI: 10.1038/s41598-021-01465-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Validation of the FibroScan-aspartate aminotransferase score by vibration-controlled transient and B-mode ultrasound elastography. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Yano R, Sunago K, Watanabe T, Yoshida O, Tokumoto Y, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51(6) 号: 6 ページ: 652-661
  • DOI: 10.1111/hepr.13646
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between body composition and the histology of non‐alcoholic fatty liver disease: a cross‐sectional study (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Teruki、Miyazaki Masumi、Yoshida Osamu、Kanzaki Sayaka、Nakaguchi Hironobu、Nakamura Yoshiko、Watanabe Takao、Yamamoto Yasunori、Koizumi Yohei、Tokumoto Yoshio、Hirooka Masashi、Furukawa Shinya、Takeshita Eiji、Kumagi Teru、Ikeda Yoshio、Abe Masanori、Toshimitsu Kumiko、Matsuura Bunzo、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 21 号: 1 ページ: 170-170
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01748-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct-acting antivirals improve survival and recurrence rates after treatment of hepatocellular carcinoma within the Milan criteria (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochi H, Hiraoka A, Hirooka M, Koizumi Y, Amano M, Azemoto N, Watanabe T, Yoshida O, Tokumoto Y, Mashiba T, Yokota T, Abe M, Michitaka K, Hiasa Y, Joko K.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 1 ページ: 90-100
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01747-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex difference in the development of hepatocellular carcinoma after direct-acting antiviral therapy in patients with HCV infection. J Med Virol. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tokumoto Y, Joko K, Michitaka K, Horiike N, Tanaka Y, Tada F, Kisaka Y, Nakanishi S, Yamauchi K, Yukimoto A, Nakamura Y, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 92 号: 12 ページ: 3507-3515
  • DOI: 10.1002/jmv.25984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis affects the significance of lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Konishi K, Miyake T, Furukawa S, Senba H, Kanzaki S, Nakaguchi H, Yukimoto A, Nakamura Y, Watanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 299 ページ: 32-37
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.02.026
  • 査読あり
• [学会発表] SVR後の食道胃静脈瘤増悪に寄与する因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
• [学会発表] SVR後の食道胃静脈瘤増悪・改善を予測可能なスコアリングシステムの作成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 年齢層に応じたSVR後肝発癌危険因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第26回日本肝臓学会大会
• [学会発表] A simple and accurate prediction model of hepatocellular carcinoma occurrence after DAA therapy using the factors at SVR12 (2022)
  • 著者名/発表者名: Takao Watanabe, Yoshio Tokumoto, Makoto Morita, Ryo Yano, Yuki Okazaki, Kotaro Sunago, Yoshiko Nakamura, Yusuke Imai, Yohei Koizumi, Osamu Yoshida, Masashi Hirooka, Masanori Abe, and Yoichi Hiasa
  • 学会等名: AASLD the liver meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] SVR後の食道胃静脈瘤増悪を予測する因子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、上甲康二、道堯浩二郎、堀池典生、田中良憲、木阪吉保、多田藤政、中西征司、八木専、山内一彦、廣岡昌史、阿部雅則、日浅陽一
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] SVR後の肝癌サーベイランス法の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 小胞体ストレスに関連する long noncoding RNA RMRP を介した肝細胞がんのアポトーシス誘導作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 行本 敦，渡辺崇夫，日浅陽一
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] Predictors of hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy in patients with HCV infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Takao Watanabe, Yoshio Tokumoto, Atsushi Yukimoto, Yuki Okazaki, Kotaro Sunago, Yohei Koizumi, Osamu Yoshida, Masashi Hirooka, Masanori Abe, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Sex-related Differences in Predictors of HCC Incidence after DAA Therapy in Patients with HCV (2021)
  • 著者名/発表者名: Takao Watanabe, Yoshio Tokumoto, Atsushi Yukimoto, Yoshiko Nakamura, Yuki Okazaki, Kotaro Sunago, Yohei Koizumi, Osamu Yoshida, Masashi Hirooka, Masanori Abe, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: APASL Oncology 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるProtein kinase R (PKR)の組織バイオマーカーとしての役割と標的治療の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるprotein kinase R (PKR)の治療標的としての可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、二宮寛子、齋藤卓、川村良介、小泉光仁、吉田理、徳本良雄、廣岡昌史、阿部雅則、今村健志、日浅陽一
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌における Protein kinase R (PKR)の役割と、治療標的としての可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、今村健志、日浅陽一
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] SOF/VEL治療における肝予備能評価指数の変化と改善を予測する因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、真柴寿枝、上甲康二、道堯浩二郎、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会
• [学会発表] DAA治療後の時期に応じた肝細胞癌再発寄与因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、上甲康二、道堯浩二郎、堀池典生、田中良憲、多田藤政、木阪吉保、中西征司、山内一彦、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第62回日本消化器病学会大会