p53の機能獲得変異を標的とした食道扁平上皮癌に対する治療法開発

• 研究課題/領域番号: 20K08390
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 佐々木 泰史 札幌医科大学, 医療人育成センター, 教授 (70322328)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: p53 / 機能獲得変異 / p53ファミリー / 食道扁平上皮癌 / 機能獲得変

研究開始時の研究の概要

予後不良な消化器癌である食道扁平上皮癌ではp53変異が高頻度に認められるが，変異p53自体は治療標的とはならず，有効な分子標的薬も存在しない．本研究では，p53の機能獲得（GOF）変異に着目し， p53ネットワークにかかわるトランスクリプトームの全容をゲノム情報を駆使して効率的に分析し，機能解析へと展開する．さらに発現異常，遺伝子変異の有無，悪性度および治療効果との関連性を解析することで，食道癌の新しい診断・治療効果予測システムを開発しようとするものである．ゲノム情報に基づいたがんの個別化医療の理想に近づく基礎研究を目指す．

研究成果の概要

本研究では，がん抑制遺伝子TP53の変異を高頻度に認める食道扁平上皮癌をモデルとし，p53ファミリーに制御される，あるいはp53の機能獲得（GOF）変異によって変化するトランスクリプトームの全容をゲノム情報を駆使して効率的に分析し，一部の候補遺伝子について機能解析へと展開した．さらに発現異常，悪性度および治療効果との関連性を解析することで，食道扁平上皮癌の新しい診断・治療効果予測システムの開発を目指した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

食道扁平上皮癌では，ほぼ全例でp53変異が検出され，CDKN2A, p63などp53ネットワークに関わる遺伝子の異常に加え，p53ファミリーの腫瘍原性isoformであるΔNp63のコピー数の増加を認めるなど，p53ネットワークの破綻が発症，進展に深く関わっていると考えられる．本研究では，意義が充分解明されていないp53の機能獲得変異を有する腫瘍で変化する転写ネットワークの同定を試みた．この成果は食道扁平上皮癌の有力な分子標的開発につながる基盤研究に発展する可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] Association of serum superoxide dismutase activity and the incidence of colorectal cancer in a nested case-control study (2023)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yasushi、Nojima Masanori、Mori Mitsuru、Yamano Hiro-o、Sasaki Yasushi、Nakase Hiroshi、Lin Yingsong、Wakai Kenji、Tamakoshi Akiko
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology 巻: 87 ページ: 102455-102455
  • DOI: 10.1016/j.canep.2023.102455
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Esophageal intraepithelial squamous cell neoplasia with epidermalization?A case with molecular analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Endo Takao、Kubo Toshiyuki、Sasaki Yasushi、Takahoshi Hiroaki、Ishii Yoshifumi、Adachi Yasushi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 73 号: 7 ページ: 327-329
  • DOI: 10.1111/pin.13348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Soluble Fas Levels and Incidence of Liver Cancer in Nested Case?Control Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yasushi、Nojima Masanori、Mori Mitsuru、Kubo Toshiyuki、Akutsu Noriyuki、Sasaki Yasushi、Nakase Hiroshi、Lin Yingsong、Kurozawa Youichi、Wakai Kenji、Tamakoshi Akiko、for the Japan Collaborative Cohort Study
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 巻: 32 号: 2 ページ: 260-265
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-22-0902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic analysis of an aggressive case with metastatic intrahepatic mucinous cholangiocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshiharu Masaki
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 15 号: 4 ページ: 809-817
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01649-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individualized circulating tumor <scp>DNA</scp> monitoring in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogo Ryunosuke、Manako Tomomi、Iwaya Takeshi、Nishizuka Satoshi、Hiraki Hayato、Sasaki Yasushi、Idogawa Masashi、Tokino Takashi、Koide Ayaka、Komune Noritaka、Yasumatsu Ryuji、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: - 号: 21 ページ: 3960-3968
  • DOI: 10.1002/cam4.4726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation Analysis of Radioresistant Early-Stage Cervical Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Oike Tae、Sekiguchi Yoshihito、Yoshimoto Yuya、Oike Takahiro、Ando Ken、Gu Wenchao、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Iwase Akira、Ohno Tatsuya
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.3390/ijms23010051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DLEU1 promotes oral squamous cell carcinoma progression by activating interferon-stimulated genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Yui、Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Nishiyama Koyo、Maruyama Reo、Ishiguro Kazuya、Toyota Mutsumi、Yamamoto Eiichiro、Kai Masahiro、Yorozu Akira、Sekiguchi Shohei、Ogi Kazuhiro、Dehari Hironari、Idogawa Masashi、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Miyazaki Akihiro、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20438-20438
  • DOI: 10.1038/s41598-021-99736-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early dynamics of circulating tumor DNA predict chemotherapy responses for patients with esophageal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Fujisawa , Takeshi Iwaya, Fumitaka Endo, Masashi Idogawa, Noriyuki Sasaki, Hayato Hiraki, Shoichiro Tange, Tomomi Hirano, Yuka Koizumi , Masakazu Abe, Tomoko Takahashi, Mizunori Yaegashi , Yuji Akiyama, Mari Masuda, Akira Sasaki, Fumiaki Takahashi, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino, Satoshi S Nishizuka
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42(10) 号: 10 ページ: 1239-1249
  • DOI: 10.1093/carcin/bgab088
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of functional liver organoids on combining hepatocytes and cholangiocytes with hepatobiliary connections ex vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu Naoki、Ichinohe Norihisa、Sasaki Yasushi、Itoh Tohru、Sudo Ryo、Yamaguchi Tomoko、Katsuda Takeshi、Ninomiya Takafumi、Tokino Takashi、Ochiya Takahiro、Miyajima Atsushi、Mitaka Toshihiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3390-3401
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23575-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent Tumor Burden Monitoring of Esophageal Squamous Cell Carcinoma With Circulating Tumor DNA Using Individually Designed Digital Polymerase Chain Reaction (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwaya Takeshi、Endo Fumitaka、Takahashi Fumiaki、Tokino Takashi、Sasaki Yasushi、Nishizuka Satoshi S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 160 号: 1 ページ: 463-465
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.09.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing of 79 xenografts as a potential approach for the identification of genetic variants associated with sensitivity to cytotoxic anticancer drugs (2020)
  • 著者名/発表者名: Udagawa Chihiro、Sasaki Yasushi、Tanizawa Yasuhiro、Suemizu Hiroshi、Ohnishi Yasuyuki、Nakamura Yasukazu、Tokino Takashi、Zembutsu Hitoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 9 ページ: e0239614-e0239614
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0239614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aggressive variant of splenic marginal zone lymphoma characterized using a cancer panel test and treated with rituximab-containing chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro Kazuya、Sasaki Yasushi、Takagi Yoshitake、Niinuma Takeshi、Suzuki Hiromu、Tokino Takashi、Hayashi Toshiaki、Takahashi Tohru、Igarashi Tetsuyuki、Matsuno Yoshihiro
  • 雑誌名: Medicine 巻: 99 号: 35 ページ: e21938-e21938
  • DOI: 10.1097/md.0000000000021938
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation profiling of uterine cervical cancer patients treated with definitive radiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Yuya、Sasaki Yasushi、Murata Kazutoshi、Noda Shin-ei、Miyasaka Yuhei、Hamamoto Junko、Furuya Mio、Hirato Junko、Suzuki Yoshiyuki、Ohno Tatsuya、Tokino Takashi、Oike Takahiro、Nakano Takashi
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 159 号: 2 ページ: 546-553
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.08.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of KRAS and SMAD4 mutations in formalin‐fixed paraffin‐embedded tissues as a biomarker for pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokose Takahiro、Kitago Minoru、Matsuda Sachiko、Sasaki Yasushi、Masugi Yohei、Nakamura Yuki、Shinoda Masahiro、Yagi Hiroshi、Abe Yuta、Oshima Go、Hori Shutaro、Yusuke Fujita、Nakano Yutaka、Endo Yutaka、Abe Kodai、Tokino Takashi、Kitagawa Yuko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 6 ページ: 2174-2182
  • DOI: 10.1111/cas.14425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemotherapy after progression on nivolumab is essential for responders with genetic alterations of driver gene: Review of two recurrent/metastatic oral squamous cell carcinoma patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogi, K. Kobayashi, J. Nakagaki, T. Okamoto, J. Koike, K. Hirokawa, N. Someya, M. Sakamoto, H. Takada, K. Tokino, T. Sasaki, Y. Hiratsuka, H. Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 102 ページ: 104509-104509
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.104509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 内視鏡的切除により診断できた皮膚様食道扁平上皮癌 (2023)
  • 著者名/発表者名: 足立 靖 , 菊地 剛史 , 後藤 啓 , 吉田 幸成 , 石井 良文 , 高橋 宏明 , 佐々木 泰史 , 仲瀬 裕志 , 遠藤 高夫
  • 学会等名: 第19回日本消化管学会
• [学会発表] 口腔がんにおけるClaudin-1発現抑制分子機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 丹下正一朗, 井戸川雅史, 川島秀器, 佐々木泰史, 時野隆至
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] FGF受容体ファミリーの変異が子宮頸癌放射線治療予後に及ぼす影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉本由哉、佐々木泰史、尾池貴洋、安藤謙、濱本純子、鈴木義行、中野隆史、時野隆至、大野達也250.吉本由哉、佐々木泰史、尾池貴洋、安藤謙、濱本純子、鈴木義行、中野隆史、時野隆至、大野達也
  • 学会等名: 第20回日本免疫治療学会
• [学会発表] Simultaneous cancers of the stomach and esophagus in autoimmune gastritis with pernicious anemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Adachi, Toshiyuki Kubo, Yasushi Sasaki, Yasuyo Adachi, Yukinari Yoshida, Takao Endo, Yoshifumi Ishii, Hiroaki Takahashi, and Akira Goto
  • 学会等名: 第61回日本癌治療学会
• [学会発表] Prospective observational study of monitoring gene alterations in plasma cell-free DNA using droplet digital PCR system during anti-EGFR treatment in patients with RAS wild-type advanced colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Nakamura K ,Kito Y, Kubota E, Asayama M, Kumekawa Y, Hara H, Matsushima T, Tsuji K, Kataoka H, Tsuyada A, Sasaki Y, Idogawa M, Tokino T, Sawada T
  • 学会等名: 2023 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating tumor DNAの初期変動を用いた食道癌化学療法効果予測に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤澤 良介, 岩谷 岳, 遠藤 史隆, 佐々木 教之, 二階 春香, 馬場 誠朗, 秋山 有史, 開 勇人, 小泉 優香, 阿部 正和, 片桐 弘勝, 木村 聡元, 大塚 幸喜, 井戸川 雅史, 新田 浩幸, 佐々木 章, 佐々木 泰史, 時野 隆至, 西塚 哲
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 腫瘍生検組織を用いた次世代シークエンシングによりIDH1変異を同定した超高齢者Cholangiolocarcinomaの1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田 幸成, 岩田 徳和, 佐々木 泰史, 石井 良文, 安達 靖代, 足立 靖, 佐々木 茂, 仲瀬 裕志, 遠藤 高夫
  • 学会等名: 日本消化器病学会北海道地方会
• [備考] 札幌医科大学研究者データベース
  • URL: https://researcher.sapmed.ac.jp/search?m=home&l=ja
• [備考] 札幌医科大学生物学ホームページ
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/biol/sasaki.html
• [備考] 札幌医科大学 医療人育成センター 生物学教室 ホームページ
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/biol/index.html
• [備考] 札幌医科大学・医療人育成センター・生物学ホームページ
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/biol/index.html
• [備考] 札幌医科大学生物学ホームページ
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/biol/index.html