• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

肺高血圧症の重症度および治療反応性の差異に関する検討

研究課題

研究課題/領域番号 20K08428
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関福島県立医科大学

研究代表者

中里 和彦  福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90363762)

研究分担者 杉本 浩一  福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (30404867)
三阪 智史  福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50793080)
横川 哲朗  福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80748773)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード肺高血圧症 / 重症度 / 治療反応性 / 遺伝子変異 / 遺伝子
研究開始時の研究の概要

肺高動脈性肺高血圧症(PAH)に対する治療薬の開発や、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)に対する手術あるいはカテーテル治療の進歩により、肺高血圧症の予後は非常に改善しているが、治療への反応が個々の患者により異なることも認識されるようになってきた。従来、治療の方法が大きな要因と考えられていたが、患者側の体質的な要因も寄与している可能性がある。その点が明らかになれば、より詳細な病型分類と治療選択が可能となり、肺高血圧症診療の進歩に寄与すると考える。
本研究ではPAHとCTEPH患者に、現在の標準的な治療介入を行なった際の治療反応性と患者個人の特性を比較することにより、その関連性を検討する。

研究成果の概要

ヤヌスキナーゼであるJAK2のV617F変異クローン性造血は骨髄増殖性疾患の患者に高頻度に認められる。WHO肺高血圧分類のⅤ群には骨髄増殖性疾患がリストアップされているため、我々は造血幹細胞におけるJAK2-V617F変異に着目した。
血液疾患を発症していない肺高血圧症患者の7.1% (5/70)にこの変異が同定され、対称群の0% (0/83)に比へて有意に高頻度であった。JAK2-V617F マウスでは、変異クローンの好中球が肺動脈周囲に浸潤し、JAK2の下流にあるSTAT3のリン酸化を介してALK1-Smad1/5/8シグナリングの活性化から肺動脈リモデリングを促進していることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺高血圧症は希少疾患ではあるが、その中においても病状の進行や治療反応性には個人差がある。肺高血圧症の病態メカニズムの多様性について、ヤヌスキナーゼであるJAK (Janus Activating Kinase) 2の変異クローン性造血の視点から検討した。
マウスを用いた基礎k的検討では、JAK2-V617F変異クローンの好中球が肺動脈周囲に浸潤し、JAK2-STAT3のリン酸化からALK1-Smad1/5/8シグナリングの活性化を介して肺動脈のリモデリング、さらには肺高血圧症の進展に関与することを突き止めた。さらにALK1の抑制が肺動脈リモデリングや肺高血圧発症の予防になること示した。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Prognostic Effects of Changes in Right Ventricular Fractional Area Change in Patients With Heart Failure2022

    • 著者名/発表者名
      Yukiko Sugawara, Akiomi Yoshihisa, Ryohei Takeishi, Himika Ohara, Fumiya Anzai, Yu Hotsuki, Koichiro Watanabe, Yu Sato, Satoshi Abe, Tomofumi Misaka, Takamasa Sato, Masayoshi Oikawa, Atushi Kobayashi, Kazuhiko Nakazato, Yasuhicka Takeishi
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 86 号: 12 ページ: 1982-1989

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-22-0212

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2022-11-25
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clonal hematopoiesis and cardiovascular diseases: role of JAK2V617F2022

    • 著者名/発表者名
      Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Yokokawa Tetsuro、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
    • 雑誌名

      Journal of Cardiology

      巻: - 号: 1 ページ: 3-9

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2022.02.001

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Clonal Hematopoiesis and JAK2V617F Mutations in Patients With Cardiovascular Disease2021

    • 著者名/発表者名
      Yokokawa Tetsuro、Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Wada Kento、Minakawa Keiji、Kaneshiro Takashi、Yoshihisa Akiomi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
    • 雑誌名

      JACC: CardioOncology

      巻: 3 号: 1 ページ: 134-136

    • DOI

      10.1016/j.jaccao.2021.01.001

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils2021

    • 著者名/発表者名
      Kimishima Yusuke、Misaka Tomofumi、Yokokawa Tetsuro、Wada Kento、Ueda Koki、Sugimoto Koichi、Minakawa Keiji、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Iwama Atsushi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 6177-6177

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26435-0

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Significance of Pulmonary Vascular Resistance and Diastolic Pressure Gradient on the New Definition of Combined Post-Capillary Pulmonary Hypertension2020

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K, Yoshihisa A, Nakazato K, Yokokawa T, Misaka T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Ishida T, Takeishi Y.
    • 雑誌名

      International Heart Journal

      巻: 61 号: 2 ページ: 301-307

    • DOI

      10.1536/ihj.19-476

    • NAID

      130007821526

    • ISSN
      1349-2365, 1349-3299
    • 年月日
      2020-03-28
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pulmonary Hypertension and Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Related to an <i>ACVRL1</i> Mutation2020

    • 著者名/発表者名
      Yokokawa T, Sugimoto K, Kimishima Y, Misaka T, Yoshihisa A, Morisaki H, Yamada O, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y.
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 59 号: 2 ページ: 221-227

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.3625-19

    • NAID

      130007785091

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2020-01-15
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] クローン性造血と肺高血圧症~新たな個別化医療のターゲット~2022

    • 著者名/発表者名
      Tomofumi Misaka
    • 学会等名
      第7回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Clonal hematopoiesis and pulmonary hypertension -A novel target for precision medicine-2022

    • 著者名/発表者名
      Tomofumi Misaka
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] DNA-PKcs -A novel therapeutic target in pulmonary arterial hypertension2022

    • 著者名/発表者名
      Tetsuro Yokokawa
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Clonal hematopoiesis and cardiovascular disease: hematopoietic JAK2V617F mutations in cardiovascular remodeling2021

    • 著者名/発表者名
      Misaka Tomofumi
    • 学会等名
      The 38th Annual Scientific Meeting of the Japanese Section of the International Society for Heart Research (ISHR)
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Hematopoietic CALR frameshift mutation exacerbates hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Yokokawa Tetsuro
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions 2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Serum level of membrane type 1-matrix metalloproteinase inversely co-relates with right ventricular systolic pressure and mean pulmonary artery pressure in pulmonary hypertension2021

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto Koichi
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions 2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Small hematopoietic clones with JAK2V617F causally lead to pulmonary hypertension through neutrophil selective migration and maturation from the precursors in the lungs2021

    • 著者名/発表者名
      Kimishima Yusuke
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions 2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [図書] Precision Medicine2022

    • 著者名/発表者名
      中里和彦
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      北隆館
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 呼吸器内科2022

    • 著者名/発表者名
      中里和彦
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi