| 研究課題/領域番号 |
20K08460
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
齋藤 恒徳 日本医科大学, 医学部, 助教 (00716631)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | オートファジー / 拡張型心筋症 / 全エクソーム解析 / マイトファジー / 電子顕微鏡 / 次世代シーケンサー / ミトコンドリア / 心筋細胞 / 原因遺伝子 / 循環器内科学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
オートファジーは細胞の自己成分をリソソームに運び分解する作用である。拡張型心筋症（DCM）患者の心筋細胞を電子顕微鏡で観察したところ、オートファジーが認められない症例は予後が不良であった。オートファジーは全ての真核細胞が有する作用であるため、その欠如には遺伝学的要因の関与が考えられる。DCM症例の全エクソーム解析を行い、DCMの原因となりうるオートファジー関連遺伝子変異を探索する。個々の遺伝子変異について、ヒト人工多能性幹細胞（iPS細胞）由来の心筋細胞を含む培養心筋細胞を用いて機能解析を行い、それらの遺伝子変異が心筋細胞障害およびDCMの原因となりうるかを検証する。
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| 研究成果の概要 |
オートファジー関連遺伝子変異が心筋細胞障害の原因となるか調べることを目的とした。32例のDCM患者にDNAの全エクソーム解析を行い心筋症関連116遺伝子およびオートファジー関連44遺伝子に着目したところ、ATG2B (c.1939C>T) およびPSEN2 (c.1262C>T) の変異がDCMの原因である可能性が示された。
PSEN2の機能解析を行ったところ、2021年5月にPSEN2はマイトファジーを司る蛋白質パーキンの細胞質からミトコンドリアへの細胞内移送を担っていることを明らかにした。オートファジー関連遺伝子変異が心筋細胞障害の原因となりうることを証明でき、研究目的を達成した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
拡張型心筋症（DCM）の心筋症関連遺伝子変異の電子顕微鏡所見との比較により、超微形態はそれぞれの遺伝子変異を示唆していた。本邦では初発心不全全例への遺伝子検査は保険診療上不可能である。電顕所見は遺伝子検査の要否を判断する一助となりうる。オートファジー関連遺伝子変異の網羅的探索ではPSEN2遺伝子がDCMの原因の一つとなることが示唆され、PSEN2遺伝子の機能解析では、同遺伝子変異がマイトファジー不全を惹起し、ミトコンドリアの恒常性を維持できなくなるため心筋細胞障害の原因となると結論付けられた。
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