| 研究課題/領域番号 |
20K08467
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
井原 健介 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (50770210)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | RBM20 / 選択的スプライシング / 拡張型心筋症 / 心房細動 / RNA代謝 / RNA顆粒 / Rbm20 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
拡張型心筋症(DCM)は心不全の重要な基礎心疾患の一つであるが病態メカニズムの解明が進んでおらず、医療技術の進歩によってもいまだ根本的治療は心移植しかない難病である。近年、DCM原因遺伝子の解析が進み、原因遺伝子毎に重症度が異なることが報告されてきた。なかでも重症DCMを呈するとされるRBM20遺伝子に関して、患者型変異を導入した遺伝子変異マウスで心機能を解析したところ、ヒトと同様に重篤なDCMを呈することが分かった。本研究では同マウスを使用して、なぜRBM20がより重篤なDCMを呈するのかそのメカニズムを明らかにするため、次世代シークエンスを用いて解析を行う。
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| 研究成果の概要 |
本研究において、変異型RBM20に対するRNA免疫沈降実験・タンパク共免疫沈降実験を行ったところ、変異型RBM20は細胞質においてRNAと結合し、RNA分解に関わるタンパク質と相互作用を示すことを見出した。またスプライシング機能は保持されたまま変異型RBM20を心房特異的に発現するマウスを作成したところ、変異型RBM20はスプライシング機能異常を介さずに病原性を示すことを見出した。RBM20変異による拡張型心筋症は、従来考えられてきたスプライシング制御異常とは異なる機序で、細胞質に存在する変異型RBM20が病態形成に寄与し、特にRNA代謝の異常を来している可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により変異型RBM20の不整脈原性への寄与が明らかとなり、また、変異型RBM20は細胞質においてP-bodyと相互作用を来しRNA代謝に影響を及ぼしている可能性が示唆された。変異型RBM20はRBM20変異による心病態において、新たな治療標的となりうることが示された。
また、近年RBM20遺伝子は一般人口においても心房細動発症に関与する遺伝子として報告されてきており、本研究結果は拡張型心筋症病態解明にとどまらず、脳梗塞の主要な原因となり社会的損失が大きく、やはり新たな治療法開発が望まれている心房細動に関しても全く新たな病態解明・治療法開発に波及効果をもたらす可能性が期待される。
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