| 研究課題/領域番号 |
20K08516
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
竹内 伸司 金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ALK肺がん / アポトーシス / STAT3 / ALK融合遺伝子 / 肺がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、ALK融合遺伝子陽生肺がんにおける次世代型ALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）に対するアポトーシス抵抗性因子を解析し、次世代型ALK-TKI投与下でも、がん細胞が生存するメカニズムを明らかにする。さらに、アポトーシス抵抗性を克服し得る阻害薬と次世代型ALK-TKIとの併用効果をin vitro及びin vivoで検証し、マウスにおける忍容性を確認し、ALK肺がんの治癒を目指した併用治療を臨床試験へ導出できるデータを得ることを目標とする。
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| 研究成果の概要 |
ALK肺がんのアポトーシス抵抗性機構を明らかにし、根治を目指した新規治療法の開発を目的としてして本研究を実施した。ALK肺がん株を用いた網羅的なゲノムスクリーニングにより、ALK-TKI投与下の細胞生存が主にSTAT3に依存していることを見出した。STAT3の発現抑制は、ALK-TKIによるアポトーシスを促進し、マウス皮下移植モデルでは、STAT3選択的阻害薬 とalectinibの併用により、治療中止後の腫瘍再増殖が顕著に抑制され、明らかな毒性を認めなかった。以上の結果より、ALK-TKIにSTAT3阻害薬を併用する治療が有望であることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ALK融合遺伝子陽性の肺がん（ALK肺がん）患者にALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）は奏効するが、ほとんどの場合、腫瘍は残存してがん細胞が生存し、数年の経過で多様な耐性を獲得して増悪するため、耐性後の治療が困難である。本研究では、ALK-TKI投与下でALK肺がん細胞が生存する機構を見出し、STAT3に対する選択的阻害薬の併用によりALK肺がん細胞をほぼ死滅させられることを実験的に明らかにした。臨床試験での検討が必要であるが、肺がん患者の予後改善に寄与できる可能性がある。
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