| 研究課題/領域番号 |
20K08518
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
立原 素子 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (40448626)
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| 研究分担者 |
西村 善博 神戸大学, 医学部附属病院, 名誉教授 (20291453)
山本 正嗣 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40542139)
小林 和幸 神戸大学, 医学部附属病院, 特命教授 (50403275)
永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 講師 (80624684)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 肺がん / ALK-TKI / 幹細胞 / 老化細胞 / がん幹細胞 / 非小細胞肺がん / 形質転換 / 小細胞肺がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
具体的にはALK-TKIでもDTPsと呼ばれる耐性クローンが誘導されるかをまず確認する。次に、がん幹細胞の表面マーカーのひとつであるCD133を用いて、DTPsよりCD133 high/lowの細胞群に分離し、①CD133 high群の細胞集団ががん幹細胞の特性を有すること、②CD133 low群の細胞集団が細胞老化を起こした細胞の特性を有することを検討し、それぞれ、ウィザフェリンAと糖代謝阻害剤により細胞死を誘導することができるかを確認する。また、幹細胞を神経内分泌細胞に分化させる因子が何かについてまで明らかにすることを目指す。
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| 研究成果の概要 |
EGFR-TKI投与後に残存する薬剤耐性クローン（DTPs）は耐性化の原因の一つとして考えられている。EGFR-TKIと同様、ALK-TKIにおいても、治療数年後に薬剤耐性の獲得が起こることが知られている。ALK-TKIにより形質転換が起こった組織で幹細胞のマーカーであるCD133やSOX-2と老化細胞のマーカーであるBCL-2を発現していること明らかにしてきた。そこで、『分子標的治療薬の耐性機序として重要な形質転換は、肺がんがDTPsの状態であるがん幹細胞と老化細胞を経て、がん幹細胞から神経内分泌腫瘍へ分化しているのではないか』という仮説を明らかにするために本研究を行った。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
DTPsにはがん幹細胞と老化細胞が含まれており、形質転換を起こしたがん細胞もDTPsのプロファイルを示すことを明らかにした。現在のところ、耐性株を標的とした薬剤開発が進んでいるが（Nature. 462:1070-4,2009）、未だ十分な成果は得られておらず、耐性株の出現を防止する治療法の開発も進んでいないのが現状である。これまでDTPsを標的とした治療戦略は存在せず、DTPsの解析についてもほとんどなされていない。この研究を通じて肺がんの発生機序の解明と肺がん死の克服が可能になると考えられる。
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