HSP47をターゲットとした肺線維症治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 20K08520
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 迎 寛 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (80253821)
• 研究分担者: 田中 義正 長崎大学, 先端創薬イノベーションセンター, 教授 (90280700)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: HSP47 / 肺線維症 / 肺線維芽細胞 / コラーゲン

研究開始時の研究の概要

特発性肺線維症は予後不良の難治性疾患であり、コラーゲンの過剰な集積が病態形成において重要である。コラーゲンの合成において必要不可欠な分子シャペロンであるHeat Shock Protein 47 (HSP47) が肺線維化の機序と病態形成に密接に関与しており、治療ターゲットとして注目されている。しかし、HSP47をターゲットとするための有用なバイオマーカーや、HSP47の発現や機能を抑制する低中分子化合物に着目した薬剤の開発は進んでおらず、本研究ではHSP47抑制効果をもつ薬剤のスクリーニングおよびバイオマーカーの研究により新規肺線維化抑制薬の開発を目指している。

研究成果の概要

本研究では、Heat Shock Protein 47 (HSP47) をターゲットとして、肺線維症治療薬開発の基盤研究を行った。HSP47とコラーゲン分子との相互作用を評価するスクリーニング系を構築し、長崎大学独自の化合物、海洋微生物抽出物ライブラリーを用いてスクリーニングを行った。この過程で、合成化合物ライブラリーよりヒット化合物の取得に成功したが、細胞レベルでの線維化抑制効果はみられなかった。一方、海洋微生物抽出物ライブラリーのスクリーニングにおいても、いくつかのヒット抽出物が得られ現在もヒット化合物の合成、最適化を行っている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、Heat Shock Protein 47 (HSP47) をターゲットとして、肺線維症治療薬開発の基盤研究を行った。現在新規治療薬の開発が求められている肺線維症において、独自のスクリーニング系を用いて、大学独自の化合物、海洋微生物抽出物から治療薬として有望な新規化合物が得られた。今回の研究の結果は、難治で知られる肺線維症に対してHSP47をターゲットとした画期的な治療法の開発に繋がる社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Two Distinct Mechanisms Underlying γδ T Cell-Mediated Regulation of Collagen Type I in Lung Fibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuno Daisuke、Sakamoto Noriho、Akiyama Yoshiko、Tokito Takatomo、Hara Atsuko、Kido Takashi、Ishimoto Hiroshi、Ishimatsu Yuji、Tagod Mohammed S. O.、Okamura Haruki、Tanaka Yoshimasa、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 18 ページ: 2816-2816
  • DOI: 10.3390/cells11182816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of idiopathic interstitial pneumonias with anti-Ro52/tripartite motif-containing 21 antibodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahara Masahiro、Sakamoto Noriho、Satoh Minoru、Ishimoto Hiroshi、Yura Hirokazu、Yamasaki Kei、Kido Takashi、Fujino Yoshihisa、Hasegawa Tomoko、Tanaka Shin、Yatera Kazuhiro、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 11122-11122
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15321-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity of transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of different interstitial lung diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Zaizen Y, Tachibana Y, Ozasa M, Yamano Y, Takei R, Kohashi Y, Kataoka K, Saito Y, Tabata K, Okamoto M, Tominaga M, Fujimoto K, Sakamoto N, Ashizawa K, Mukae H, Bychkov A, Johkoh T, Hoshino T, Kondoh Y, Fukuoka J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 21 号: 1 ページ: 22037-22037
  • DOI: 10.1038/s41598-022-26510-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations between chest CT abnormalities and clinical features in patients with the severe fever with thrombocytopenia syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ashizawa H, Yamamoto K, Ashizawa N, Takeda K, Iwanaga N, Takazono T, Sakamoto N, Sumiyoshi M, Ide S, Umemura A, Yoshida M, Fukuda Y, Kobayashi T, Tashiro M, Tanaka T, Katoh S, Morimoto K, Ariyoshi K, Morimoto S, Tun MMN, Inoue S, Morita K, Kurihara S, Izumikawa K, Yanagihara K, Mukae H.
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 号: 2 ページ: 279-279
  • DOI: 10.3390/v14020279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A comparative study of the sarcopenia screening in older patients with interstitial lung disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanada M, Sakamoto N, Ishimoto H, Kido T, Miyamura T, Oikawa M, Nagura H, Takeuchi R, Kawazoe Y, Sato S, Hassan SA, Ishimatsu Y, Takahata H, Mukae H, Kozu R.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 25 号: 1 ページ: 45-45
  • DOI: 10.1186/s12890-022-01840-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA-B54 is an independent risk factor for pneumonia in Japanese patients with interstitial lung disease: A multicenter retrospective cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Noriho、Ishimoto Hiroshi、Tahara Masahiro、Kido Takashi、Hara Atsuko、Miyamura Takuto、Okuno Daisuke、Tokito Takatomo、Yoshioka Sumako、Morimoto Shimpei、Takazono Takahiro、Yamamoto Kazuko、Yamaguchi Hiroyuki、Obase Yasushi、Ishimatsu Yuji、Yatera Kazuhiro、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 188 ページ: 106612-106612
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2021.106612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recognition of Connective Tissue Disease-Related Interstitial Pneumonia Based on Histological Score-A Validation Study of an Online Diagnostic Decision Support Tool (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozasa Mutsumi、Zaizen Yoshiaki、Tabata Kazuhiro、Kataoka Kensuke、Sato Shuntaro、Bychkov Andrey、Sakamoto Noriho、Mukae Hiroshi、Kondoh Yasuhiro、Fukuoka Junya
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 号: 8 ページ: 1359-1359
  • DOI: 10.3390/diagnostics11081359
  • NAID: 120007172267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective nationwide multicentre cohort study of the clinical significance of autoimmune features in idiopathic interstitial pneumonias (2021)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Noriyuki、Homma Sakae、Inase Naohiko、Kondoh Yasuhiro、Saraya Takeshi et al.
  • 雑誌名: Thorax 巻: 77 号: 2 ページ: 143-153
  • DOI: 10.1136/thoraxjnl-2020-216263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of nintedanib in Japanese patients with early-stage idiopathic pulmonary fibrosis: a study protocol for an observational study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Noriho、Hamada Naoki、Okamoto Masaki、Tobino Kazunori、Ichiyasu Hidenori、Ishii Hiroshi、Ichikado Kazuya、Morimoto Shimpei、Hosogaya Naoki、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11 号: 6 ページ: e047249-e047249
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2020-047249
  • NAID: 120007172283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and tolerability of combination therapy with pirfenidone and nintedanib for idiopathic pulmonary fibrosis: a multicenter retrospective observational study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Shu Hisata, Masashi Bando, Sakae Homma, Kensuke Kataoka, Takashi Ogura, Shinyu Izumi, Susumu Sakamoto, Kizuku Watanabe, Yoshinobu Saito, Yasuo Shimizu, Motoyasu Kato, Yasuhiro Nishioka, Hiromichi Hara, Yuko Waseda, Yoshinori Tanino, et al.
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 59 号: 6 ページ: 819-826
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of Inhibitors Targeting Heat Shock Protein 47 Involved in the Development of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuno Daisuke、Sakamoto Noriho、Tagod Mohammed S. O.、Akiyama Yoshiko、Moriyama Sakiko、Miyamura Takuto、Hara Atsuko、Kido Takashi、Ishimoto Hiroshi、Ishimatsu Yuji、Tanaka Takashi、Ishihara Jun、Takeda Kohsuke、Tanaka Yoshimasa、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 16 号: 16 ページ: 2515-2523
  • DOI: 10.1002/cmdc.202100064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exposure to PM2.5 is a risk factor for acute exacerbation of surgically diagnosed idiopathic pulmonary fibrosis: a case?control study (2021)
  • 著者名/発表者名: Tahara Masahiro、Fujino Yoshihisa、Yamasaki Kei、Oda Keishi、Kido Takashi、Sakamoto Noriho、Kawanami Toshinori、Kataoka Kensuke、Egashira Ryoko、Hashisako Mikiko、Suzuki Yuzo、Fujisawa Tomoyuki、Mukae Hiroshi、Suda Takafumi、Yatera Kazuhiro
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 22 号: 1 ページ: 80-80
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01671-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pirfenidone plus inhaled N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Susumu Sakamoto, Kensuke Kataoka, Yasuhiro Kondo, Motoyasu Kato, Tomoaki Hoshino, Hiroshi Mukae, Masashi Bando, Takafumi Suda, Takashi Kido, Yoshinori Tanino, et al.
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 57 号: 1 ページ: 200348-200348
  • DOI: 10.1183/13993003.00348-2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticosteroids are associated with reduced skeletal muscle function in interstitial lung disease patients with mild dyspnea (2020)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hanada, Yuji Ishimatsu, Noriho Sakamoto, Hiroki Nagura, Masato Oikawa, Yosuke Morimoto, Shuntaro Sato, Hiroshi Mukae, Ryo Kozu
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 174 ページ: 106184-106184
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2020.106184
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL‐15 is a biomarker involved in the development of rapidly progressive interstitial lung disease complicated with polymyositis/dermatomyositis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T.、Koga T.、Furukawa K.、Horai Y.、Fujikawa K.、Okada A.、Okamoto M.、Endo Y.、Tsuji S.、Takatani A.、Umeda M.、Fukui S.、Sumiyoshi R.、Kawashiri S.‐y.、Iwamoto N.、Igawa T.、Ichinose K.、Tamai M.、Sakamoto N.、Nakamura H.、Origuchi T.、Mukae H.、Kuwana M.、Kawakami A.
  • 雑誌名: Journal of Internal Medicine 巻: 289 号: 2 ページ: 206-220
  • DOI: 10.1111/joim.13154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of lung microbiota between antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and sarcoidosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Fukui, Shimpei Morimoto, Kunihiro Ichinose, Shota Nakashima, Hiroshi Ishimoto, Atsuko Hara, Tomoyuki Kakugawa, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 9466-9466
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66178-4
  • NAID: 120006988158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of Anti-Cancer Drug-Induced Pneumonia in Lung Cancer Patients: Novel High-Resolution Computed Tomography Fibrosis Scoring. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Gyotoku, Hiroyuki Yamaguchi, Hiroshi Ishimoto, Shuntaro Sato, Hirokazu Taniguchi, Hiroaki Senju, Tomoyuki Kakugawa, Katsumi Nakatomi, Noriho Sakamoto, Minoru Fukuda, Yasushi Obase, Hiroshi Soda, Kazuto Ashizawa, Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 9(4) 号: 4 ページ: 1045-1045
  • DOI: 10.3390/jcm9041045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Presence of heat shock protein 47-positive fibroblasts in cancer stroma is associated with increased risk of postoperative recurrence in patients with lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuto Miyamura, Noriho Sakamoto, Kaori Ishida, Tomoyuki Kakugawa, Hirokazu Taniguchi , Yoshiko Akiyama, Daisuke Okuno, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Takuro Miyazaki, Keitaro Matsumoto, Tomoshi Tsuchiya, Hiroyuki Yamaguchi, Taiga Miyazaki, Yasushi Obase, Yuji Ishimatsu, Takeshi Nagayasu, Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1186/s12931-020-01490-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small molecule inhibitor of HSP47 prevents pro-fibrotic mechanisms of fibroblasts in vitro. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuto Miyamura, Noriho Sakamoto, Tomoyuki Kakugawa, Hirokazu Taniguchi, Yoshiko Akiyama, Daisuke Okuno, Sakiko Moriyama, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Hiroyuki Yamaguchi, Taiga Miyazaki, Yasushi Obase, Yuji Ishimatsu, Yoshimasa Tanaka, Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 530(3) 号: 3 ページ: 561-565
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coinfection With Multiple Nontuberculous Mycobacteria as a Possible Exacerbating Factor in Pulmonary Nontuberculous Mycobacteriosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Naito Keisuke、Noguchi Shingo、Yatera Kazuhiro、Kawanami Toshinori、Yamasaki Kei、Fukuda Kazumasa、Ikegami Hiroaki、Akata Kentaro、Kido Takashi、Sakamoto Noriho、Saito Mitsumasa、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: Chest 巻: 158 号: 6 ページ: 2304-2313
  • DOI: 10.1016/j.chest.2020.06.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonias related to chemotherapy for lung cancer: A nationwide surveillance in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Gemma A, Homma S, Kishi K, Azuma A, Ogura T, Hamada N, Taniguchi H, Hattori N, Nishioka Y, Tanizawa K, Johkoh T, Yokoyama T, Mori K, Taguchi Y, Ebina M, Inase N, Hagiwara K, Ohnishi H, Mukae H, Inoue Y, Kuwano K, Chiba H, Ohta K, Tanino Y, Sakai F, Sugiyama Y, for the Diffuse Lung Diseases Research Group
  • 雑誌名: ERJ OPEN RES 巻: 6 号: 2 ページ: 00142-202
  • DOI: 10.1183/23120541.00184-2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of tobacco-related lung diseases in Fukuoka Prefecture, Japan: A prospective, multi-institutional, observational study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Suetsugu Saiko、Hamada Naoki、Tsuda Toru、Takata Shohei、Kitasato Yasuhiko、Inoue Naoyuki、Nagata Nobuhiko、Yatera Kazuhiro、Mukae Hiroshi、Yoshii Chiharu、Hoshino Tomoaki、Fujita Masaki、Watanabe Kentaro、Tokunaga Shoji、Nakanishi Yoichi
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 58 号: 1 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2019.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒトγδT細胞を用いた肺線維症治療薬の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥野大輔, 坂本憲穂, 時任高諄, 由良博一, 城戸貴志, 石本裕士, 田中義正, 迎 寛
  • 学会等名: 第2回日本びまん性肺疾患研究会
• [学会発表] Identification of inhibitors targeting heat shock protein 47 for the development of anti-fibrotic therapeutics (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Okuno, Noriho Sakamoto, Takatomo Tokito, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Yuji Ishimatsu, Yoshimasa Tanaka, Hiroshi Mukae
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology 2021
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of Epstein-Barr Virus-Encoded microRNAs in Pulmonary Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: N. Sakamoto, H. Yura, D. Okuno, T. Miyamura, A. Hara, T. Kido, H. Ishimoto, Y. Ishimatsu, H. Mukae
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Immune Complexome Analysis Detects Apolipoprotein E as a Disease-Specific Immune Complex Antigen in Bronchoalveolar Fluids from Patients with Summer-Type Hypersensitivity Pneumonitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Ishimatsu, A. Hara, N. Aibara, K. Ohyama, Y. Akiyama, D. Okuno, T. Miyamura, T. Kido, H. Ishimoto, N. Sakamoto, H. Mukae
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The Utility Of Combinate Detection Of Igh And Tcr Gene Rearrangement, And Malt1 Gene Translocation In Balf For The Diagnosis (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Kido, H. Ishimoto, H. Ishii, K. Hara, H. Kawabata, T. Kawanami, Y. Suzuki, H. Yoshikawa, A. Hara, N. Sakamoto, N. Matsumoto, C. Yoshii, M. Fujita, M. Nakazato, J. Kadota, H. Mukae, K. Yatera
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of Zoledronic Acid and a Bisphosphonate Prodrug on γδ T Cell-Mediated Cytotoxicity Against Lung Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: D. Okuno, N. Sakamoto, T. Miyamura, A. Hara, T. Kido, H. Ishimoto, H. Yamaguchi, Y. Ishimatsu, Y. Tanaka, H. Mukae
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Heat Shock Protein 47 (HSP47) Positive Fibroblasts in Cancer Stroma Are Associated with Increased Risk of Postoperative Recurrence in Patients with Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Miyamura, N. Sakamoto, T. Kakugawa, K. Ishida, H. Taniguchi, D. Okuno, A. Hara, T. Kido, H. Ishimoto, T. Miyazaki, K. Matsumoto, T. Tsuchiya, H. Yamaguchi, Y. Obase, Y. Ishimatsu, T. Nagayasu, H. Mukae
  • 学会等名: ATS 2020－American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 膵癌化学療法中に生じた薬剤性肺障害の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下 律子、石本裕士、奥野大輔、宮村 拓人、由良 博一、高園 貴弘、 原 敦子、 坂本 憲穂、石松 祐二、 尾長谷 靖 、 迎 寛
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺癌手術検体における，Heat shock protein 47発現の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮村 拓人、坂本 憲穂、角川 智之、石田 佳央理、奥野 大輔、 原 敦子、 宮崎 拓郎、 城戸 貴志、石本 裕士、 松本 桂太郎、土屋 智 史、石松 祐二、永安 武、迎 寛
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会