呼吸器疾患におけるIgAの病原性作用の解明と予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K08526
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 鈴川 真穂 帝京大学, 医学部, 助手 (20453699)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: IgA / レセプター / ANXA2 / 気道上皮細胞 / 気管支平滑筋細胞 / 血管内皮細胞 / 肺線維芽細胞 / サイトカイン / 呼吸器

研究開始時の研究の概要

IgAは生体内において1日当たり最も大量に産生される免疫グロブリンであり、粘膜で重要な生体防御機構を形成していると考えられている。本研究はIgAの呼吸器疾患に対する病原性作用とその機序を明らかにし、IgAをターゲットとした治療介入の可能性を探求することを目的とする。本研究では呼吸器疾患モデルマウスを用いてIgAの生体内の作用を明らかにし、遺伝子改変マウスを用いて、その責任細胞、責任分子までも明らかにする。これまでIgAは生体防御に欠かせない保護的分子として捉えられているが、本研究でIgAの病原性作用とその作用機序を明らかにできれば、新規の病態解明につながり、将来的には新規治療法につながる。

研究実績の概要

本研究はIgAの呼吸器疾患に対する病原性作用とその機序を明らかにし、IgAをターゲットとした治療介入の可能性を探求することを目的とする。これまでIgAの主に呼吸器構成細胞、気道上皮細胞、肺線維芽細胞、気道平滑筋細胞、血管内皮細胞に対する病原性作用を報告してきた。
本研究では、呼吸器構成細胞として重要である肺線維芽細胞および気道平滑筋細胞に対するIgAの役割を明らかにした。IgAは肺線維芽細胞および気道平滑筋細胞からのサイトカイン産生を増強し、その増殖能を亢進することを見出し、英文学術誌へ公表した。また、気道上皮細胞を用いた研究から新規のIgAレセプター、ANXA2を同定し、英文学術誌へ公表した。さらに、IgAが血管内皮細胞の接着分子発現を誘導し、炎症性肺疾患の病態形成に寄与することを見出し、またIgAが血管内皮細胞の老化を引き起こすことを見出し、英文学術誌へ公表した。
気管支喘息モデルマウスとIgAを用いたin vivoの実験を行い、IgAが気管支喘息モデルマウスの増悪を誘導することを見出したが、その機序の全てを明らかにできていないため、更なる検討が必要である。
一方、臨床研究のデータから、喘息患者の血清中IgAが高値である群は、肺機能が低く、末梢血好酸球数が高値であることを見出し、英文学術誌へ公表した。
本研究から、IgAが呼吸器疾患の増悪に寄与する可能性が示唆された。引き続き、in vivoの研究を進める必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between serum IgA levels and low percentage forced expiratory volume in the first second in asthma (2024)
  • 著者名/発表者名: Imoto Sahoko、Suzukawa Maho、Takada Kazufumi、Watanabe Shizuka、Isao Asari、Nagase Takahide、Nagase Hiroyuki、Ohta Ken
  • 雑誌名: Journal of Asthma 巻: in press 号: 9 ページ: 1042-1049
  • DOI: 10.1080/02770903.2024.2321306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum IgA augments adhesiveness of cultured lung microvascular endothelial cells and suppresses angiogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takada Kazufumi、Suzukawa Maho、Igarashi Sayaka、Uehara Yuuki、Watanabe Shizuka、Imoto Sahoko、Ishii Masaki、Morio Yoshiteru、Matsui Hirotoshi、Akishita Masahiro、Ohta Ken
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 393-394 ページ: 104769-104769
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2023.104769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Asthma Where Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis Became Apparent after the Discontinuation of Dupilumab (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Miki、Ohshima Nobuharu、Kawashima Masahiro、Shiina Meiko、Kitani Masashi、Suzukawa Maho
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 5 ページ: 755-759
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7990-21
  • NAID: 130008165911
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum total IgE may be a biomarker among chronic pulmonary aspergillosis patients with elevated serum total IgE levels: A cohort study with pathological evaluations (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Shizuka、Suzuki Junko、Suzukawa Maho、Takeda Keita、Imoto Sahoko、Kitani Masashi、Fukami Takeshi、Sasaki Yuka、Hebisawa Akira、Matsui Hirotoshi
  • 雑誌名: Medical Mycology 巻: 60 号: 3
  • DOI: 10.1093/mmy/myac006
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1RA in the supernatant of QuantiFERON-TB Gold In-Tube and QuantiFERON-TB Gold Plus is useful for discriminating active tuberculosis from latent infection. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akashi S, Suzukawa M, Takeda K, Asari I, Kawashima M, Ohshima N, Inoue E, Sato R, Shimada M, Suzuki J, Yamane A, Tamura A, Ohta K, Tohma S, Teruya K, Nagai H.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 27 号: 4 ページ: 617-624
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.11.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic factors of chronic pulmonary aspergillosis: A retrospective cohort of 264 patients from Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yuya、Sasaki Yuka、Suzuki Junko、Suzuki Jun、Igei Hiroshi、Suzukawa Maho、Matsui Hirotoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 4 ページ: e0249455-e0249455
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0249455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interrupted time-series analyses of routine vaccination program for elderly pneumonia patients in Japan; an ecological study using aggregated nationwide inpatient data (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Koichi、Jo Taisuke、Mimura Wataru、Suzukawa Maho、Ohshima Nobuharu、Tanaka Goh、Akazawa Manabu、Matsui Hiroki、Fushimi Kiyohide、Yasunaga Hideo、Nagase Takahide、Nagai Hideaki
  • 雑誌名: Human Vaccines & Immunotherapeutics 巻: 17 号: 8 ページ: 2661-2669
  • DOI: 10.1080/21645515.2021.1875760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eotaxin (CCL11) enhances mediator release from human basophils (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yuki、Yamaguchi Masao、Mori Miki、Sugimoto Naoya、Suzukawa Maho、Iikura Motoyasu、Nagase Hiroyuki、Ohta Ken
  • 雑誌名: Allergy 巻: 76 号: 11 ページ: 3549-3552
  • DOI: 10.1111/all.14975
  • 査読あり
• [雑誌論文] High serum cytokine levels may predict the responsiveness of patients with severe asthma to benralizumab (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Shizuka、Suzukawa Maho、Tashimo Hiroyuki、Ohshima Nobuharu、Asari Isao、Imoto Sahoko、Kobayashi Nobuyuki、Tohma Shigeto、Nagase Takahide、Ohta Ken
  • 雑誌名: Journal of Asthma 巻: 1 号: 8 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/02770903.2021.1942039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world benefits of biologics for asthma: Exacerbation events and systemic corticosteroid use (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yuya、Suzukawa Maho、Inoue Norihiko、Imai Shinobu、Akazawa Manabu、Matsui Hirotoshi
  • 雑誌名: World Allergy Organization Journal 巻: 14 号: 11 ページ: 100600-100600
  • DOI: 10.1016/j.waojou.2021.100600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Interim report of a multicenter prospective cohort study of patients with asthma (TNHAzma) in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴川真穂
  • 学会等名: APSR 2021Congress
  • 国際学会
• [学会発表] TNH-Azma多施設共同喘息コホート研究における登録症例の中間報告 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴川真穂
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] アレルギー疾患における好塩基球の作用と好塩基球活性化試 験の進歩 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴川真穂
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演