| 研究課題/領域番号 |
20K08528
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
沼田 尊功 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (30366257)
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| 研究分担者 |
原 弘道 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70398791)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | オートファジー / 特発性肺線維症 / 小胞体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
①肺線維症肺組織における小胞体オートファジーの評価
肺組織の候補因子の免疫染色を行う。さらに分離肺細胞を用いてこれらのmRNA、蛋白発現を確認する。いずれも正常肺、COPD肺と比較する。
②各種細胞における小胞体オートファジーの役割
分離培養した気道上皮細胞、肺胞上皮細胞に喫煙刺激などを行い、小胞体ストレスを増加し、細胞死、細胞老化、筋線維芽細胞分化を誘導し、そのメカニズムを検討する。
③ブレオマイシン肺線維症マウスモデル
肺組織の免疫染色及び分離肺細胞のmRNA、蛋白発現を確認する。候補因子のノックアウトマウスを利用し肺線維化への影響を確認する。
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| 研究成果の概要 |
特発性肺線維症（Idiopathic pulmonary fibrosis:IPF）の肺上皮細胞では異常蛋白蓄積によるERストレスが増加している。過剰なERストレスは上皮細胞死、細胞老化を誘導し肺線維化を促進する。ER選択的オートファジーのERファジーは、ERストレス応答の軽減により肺線維化を制御する可能性がある。IPF肺組織ではERのアダプター蛋白であるTEX264発現が低下していた。TEX264ノックダウンによるERファジー抑制はERストレス誘導上皮細胞死とTGF-β誘導筋線維芽細胞分化を促進した。ERファジー低下は線維化を促進し、IPF病態に関連する可能性がある。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
特発性肺線維症（idiopathic interstitial pneumonia:IPF）では過剰なERストレスが病態に重要であることがこれまでの報告で明らかとなっていたが、治療的介入は困難であった。本検討にてERファジーの低下が病態に関連することが明らかとなり、ERファジーの促進がIPFの治療の新たな選択肢となる可能性が示唆された。
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