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肺血管内皮細胞の低酸素応答による線維化促進の機序解明と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 20K08539
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53030:呼吸器内科学関連
研究機関浜松医科大学

研究代表者

乾 直輝  浜松医科大学, 医学部, 教授 (80402254)

研究分担者 須田 隆文  浜松医科大学, 医学部, 教授 (30291397)
小幡 由佳子  浜松医科大学, 医学部附属病院, 協定訪問共同研究員 (90432210)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワード線維化 / ブレオマイシン / 肺線維化
研究開始時の研究の概要

肺線維症は、肺の線維化を主体とする難治性、進行性の致死的疾患である。原因不明の特発性肺線維症をはじめ、膠原病、薬剤、吸入抗原など様々な原因によって肺の線維化が生じ、その対応は喫緊の課題となっている。本研究では、低酸素環境が線維化におよぼす影響を、肺血管内皮細胞に焦点を当てて検討し,低酸素環境による線維化促進メカニズムを明らかにする。

研究実績の概要

難治性、進行性の致死的疾患である肺線維症では肺間質を主体とした線維化を生じ、結果としてガス交換が障害され低酸素血症が生じる。原因不明の特発性肺線維症(IPF)をはじめ、膠原病、薬剤、吸入異物や抗原など様々な原因によって肺の線維化が生じ、その対応は喫緊の課題となっている。最近、IPFや強皮症肺、さらにそれ以外の線維化を伴う間質性肺疾患(PF-ILD)に抗線維化薬の有用性が示されつつあるが、いまだに予後不良の疾患であり、新たな視点からの病態解明や新規の治療標的の発見が望まれている。肺線維化の詳細なメカニズムは未だ解明されておらず、現在のところ,何らかの刺激によって上皮障害が惹起され,傷害された組織に、過剰な修復反応が生じ、線維芽細胞が活性化して異常な組織修復として、さらに線維化が進展すると考えられている。病因論的には、主として肺胞上皮細胞や線維芽細胞が関与すると考えられており、肺線維症についての研究の多くは、線維芽細胞や上皮細胞を対象に行われている。線維化肺の発生母地となる間質にはきわめて豊富な毛細血管が分布し、それを裏打ちする血管内皮細胞が存在していることから、申請者らは肺血管内皮細胞に着目し、先行研究において肺血管内皮細胞が線維化メディエーターの産生や内皮間葉転換などを介して肺の線維化において重要な役割を果たしていることを示した。本研究では、ブレオマイシン肺線維症マウスから単離した肺血管内皮細胞を用いて、低酸素環境が、肺血管内皮細胞を介して肺の線維化を進展に関与するかを検証する

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肺線維症モデルマウスから肺内皮細胞の単離回収は良好でフローサイトメトリーを用いた純度の確認も終了した。続いて内皮細胞の低酸素曝露による機能変化を検証すべく、cell lineおよび単離した血管内皮細胞を用いて低酸素暴露を行い、HIFの誘導の確認および血管内皮機能の検討を行った。

今後の研究の推進方策

研究計画書に従い、肺線維症マウスから抽出した内皮細胞の低酸素曝露による機能変化を検証を継続し、血管内皮細胞の肺線維化への関与を検証する本課題の最終段階の研究を推進する。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 5件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 7件)

  • [雑誌論文] Impact of preexisting interstitial lung disease on mortality in COVID-19 patients from the early pandemic to the delta variant epidemic: a nationwide population-based study2024

    • 著者名/発表者名
      Miyashita Koichi、Hozumi Hironao、Furuhashi Kazuki、Nakatani Eiji、Inoue Yusuke、Yasui Hideki、Suzuki Yuzo、Karayama Masato、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Ojima Toshiyuki、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      Respiratory Research

      巻: 25 号: 1 ページ: 95-95

    • DOI

      10.1186/s12931-024-02723-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Neutrophil?lymphocyte ratio in patients with idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Yuzo、Kono Masato、Hasegawa Hirotsugu、Hashimoto Dai、Yokomura Koshi、Imokawa Shiro、Inoue Yusuke、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      BMJ Open Respiratory Research

      巻: 10 号: 1 ページ: e001763-e001763

    • DOI

      10.1136/bmjresp-2023-001763

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A predictive model for acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonias2023

    • 著者名/発表者名
      Karayama Masato、Aoshima Yoichiro、Suzuki Takahito、Mori Kazutaka、Yoshizawa Nobuko、Ichikawa Shintaro、Kato Shinpei、Yokomura Koshi、Kono Masato、Hashimoto Dai、Inoue Yusuke、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Fujisawa Tomoyuki、Enomoto Noriyuki、Goshima Satoshi、Inui Naoki、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      European Respiratory Journal

      巻: 61 号: 5 ページ: 2201634-2201634

    • DOI

      10.1183/13993003.01634-2022

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Geriatric Nutritional Risk Index is a predictor of tolerability of antifibrotic therapy and mortality risk in patients with idiopathic pulmonary fibrosis2023

    • 著者名/発表者名
      Mochizuka Yasutaka、Suzuki Yuzo、Kono Masato、Hasegawa Hirotsugu、Hashimoto Dai、Yokomura Koshi、Inoue Yusuke、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Nakamura Hidenori、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      Respirology

      巻: 28 号: 8 ページ: 775-783

    • DOI

      10.1111/resp.14523

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] CD109 on Dendritic Cells Regulates Airway Hyperreactivity and Eosinophilic Airway Inflammation2023

    • 著者名/発表者名
      Aono Yuya、Suzuki Yuzo、Horiguchi Ryo、Inoue Yusuke、Karayama Masato、Hozumi Hironao、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Mii Shinji、Takahashi Masahide、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

      巻: 68 号: 2 ページ: 201-212

    • DOI

      10.1165/rcmb.2022-0109oc

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of antifibrotic therapy on lung cancer development in idiopathic pulmonary fibrosis2022

    • 著者名/発表者名
      Naoi Hyogo、Suzuki Yuzo、Mori Kazutaka、Aono Yuya、Kono Masato、Hasegawa Hirotsugu、Yokomura Koshi、Inoue Yusuke、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Nakamura Hidenori、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      Thorax

      巻: in press 号: 7 ページ: 1-1

    • DOI

      10.1136/thoraxjnl-2021-218281

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis: three-dimensional computed tomography assessment of upper-lobe lung volume2022

    • 著者名/発表者名
      Fukada Atsuki、Suzuki Yuzo、Mori Kazutaka、Kono Masato、Hasegawa Hirotsugu、Hashimoto Dai、Yokomura Koshi、Imokawa Shiro、Tanaka Yuko、Inoue Yusuke、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Fujino Yoshihisa、Nakamura Hidenori、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      European Respiratory Journal

      巻: 60 号: 6 ページ: 2200637-2200637

    • DOI

      10.1183/13993003.00637-2022

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Acute exacerbation of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: mortality and its prediction model2022

    • 著者名/発表者名
      Hozumi Hironao、Kono Masato、Hasegawa Hirotsugu、Kato Shinpei、Inoue Yusuke、Suzuki Yuzo、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Nakamura Yutaro、Yokomura Koshi、Nakamura Hidenori、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      Respiratory Research

      巻: 23 号: 1 ページ: 57-57

    • DOI

      10.1186/s12931-022-01978-y

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of autophagy in exacerbation of eosinophilic airway inflammation in a murine model of obese asthma2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Yuzo、Aono Yuya、Akiyama Norimichi、Horiike Yasuoki、Naoi Hyogo、Horiguchi Ryo、Shibata Kiyoshi、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suda Takafumi
    • 雑誌名

      Autophagy

      巻: - 号: 9 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1080/15548627.2022.2025571

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Molecular Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis, with Focus on Pathways Related to TGF-β and the Ubiquitin-Proteasome Pathway2021

    • 著者名/発表者名
      Inui, N., Sakai, S., Kitagawa, M
    • 雑誌名

      Int. J. Mol. Sci

      巻: 22 号: 11 ページ: 6107-6107

    • DOI

      10.3390/ijms22116107

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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