MUC5B過剰発現マウスを用いた肺線維症の細菌叢異常におけるムチンの役割の検討

• 研究課題/領域番号: 20K08564
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770)
• 研究分担者: 戸田 雅昭 三重大学, 医学系研究科, 講師 (10202201) ; 竹下 敦郎 三重大学, 医学系研究科, 助教 (10830490) ; 安間 太郎 三重大学, 医学系研究科, 助教 (80773887) ; 小林 哲 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (20437114)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 細菌叢 / 細胞死 / corisin / 肺線維症 / ムチン / MUC5B / 抗線維化剤 / 予後 / 急性増悪 / 肺内細菌叢 / 細胞死因子 / TGFbeta1 / 抗コリシン抗体 / トランスジェニックマウス / MUC5Bタンパク / TGFΒ1 / アポトーシス / 細胞死誘導因子 / 急性肺障害 / コリシン / 成長因子 / ブレオマイシン / ムチン過剰発現 / 肺疾患

研究開始時の研究の概要

肺内細菌叢とMUC5B遺伝子の単塩基多型であるrs35705950は特発性肺線維症の病態形成に関与していることが示されているが、その機序は未だ不明である。本研究の目的はヒトMUC5Bの単塩基多型の過剰発現マウスを用いて肺線維症マウスモデルを作製し、in vivo 実験によってMUC5Bの過剰発現による肺内細菌叢のアンバランスが肺線維症の病態形成に関与するかを検討する。さらに、肺特異的ヒトTGF-beta1とMUC5Bの単塩基多型の遺伝子系を有する二重トランスジェニックマウスにおいてもMUC5Bの過剰発現による肺内細菌叢のアンバランスが肺線維症の発症機序に関与するかを検討する。

研究成果の概要

MUC5Bの単塩基多型（rs35705950）を有する患者では肺線維症の発症の危険度が約20倍になることが示されている。また、肺内細菌叢のアンバランスは肺線維症の病態の進行に関わっていると知られている。そこで、我々はMUC5Bの過剰発現TGマウス及び野生型マウスを用いて肺内細菌叢の特徴と肺線維症の病態形成への関与の検討を行った。その結果、肺線維症が発症したMUC5B-TGマウスと野生型マウスでは細菌叢由来の細胞死因子であるcorisinの発現が高く、炎症の昇進と肺線維症の病態形成に関与することが明らかになった。さらに、抗corisin抗体は肺線維症に対する抑制効果を示すこともわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、肺線維症マウスモデルを用いて、細菌由来細胞死誘導ペプチドが肺線維症の病態形成に関与することと抗corisinモノクローナル中和抗体が治療薬として有効であることを明らかにした。本研究で得た結果は抗肺線維化剤の開発につながる可能性があり、社会的意義が高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro Fridman V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 23 号: 6 ページ: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Is Helicobacter pylori infection inversely correlated with atopic, skin, and autoimmune diseases? (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuma T, D'Alessandro-Gabazza CN, Fujimoto H, Kobayashi T, Imoto I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 77 号: 10 ページ: 3165-3166
  • DOI: 10.1111/all.15306
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Complete Genome Sequences of Three Staphylococcus haemolyticus Strains Isolated from the Lung of a TGFβ1 Transgenic Mouse with Lung Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Abdel-Hamid AM, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Walden KKO, Fields CJ, Gabazza EC, Cann I.
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements 巻: 11 号: 4
  • DOI: 10.1128/mra.01176-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation of total serum HDL particles with a predictor of mortality risk in idiopathic pulmonary fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuma T, D'Alessandro-Gabazza CN, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 59 号: 4 ページ: 2103175-2103175
  • DOI: 10.1183/13993003.03175-2021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 号: 1 ページ: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Response of Lung Microbiota to Changes of Pulmonary Innate Immunity under Healthy Conditions (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuma Taro、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Fujimoto Hajime、Kobayashi Tetsu、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 205 号: 4 ページ: 477-477
  • DOI: 10.1164/rccm.202109-2187le
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Potential of Digital Polymerase Chain Reaction for Improving Diagnostic Yield of Nontuberculous Mycobacteria Pulmonary Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishii Yoichi、Furuhashi Kazuki、Nakamura Saki、Nishio Miho、Nakamura Yuki、Ushiro Kengo、Ito Kentaro、Sakaguchi Tadashi、Suzuki Yuta、Fujiwara Kentaro、Yasuma Taro、Kobayashi Tetsu、D'Alessandro-Gabazza Corina、Gabazza Esteban C、Taguchi Osamu、Hataji Osamu
  • 雑誌名: Infection and Drug Resistance 巻: Volume 14 ページ: 5079-5087
  • DOI: 10.2147/idr.s338165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Microbiome-Derived Peptide Induces Apoptosis of Cells from Different Tissues (2021)
  • 著者名/発表者名: Saiki Haruko、Okano Yuko、Yasuma Taro、Toda Masaaki、Takeshita Atsuro、Abdel-Hamid Ahmed M.、Fridman D’Alessandro Valeria、Tsuruga Tatsuki、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Katayama Kan、Sugimoto Masahiko、Fujimoto Hajime、Yamanaka Keiichi、Kobayashi Tetsu、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 11 ページ: 2885-2885
  • DOI: 10.3390/cells10112885
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Degradation of complex arabinoxylans by human colonic Bacteroidetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Pereira Gabriel V.、Abdel-Hamid Ahmed M.、Dutta Soumajit、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Wefers Daniel、Farris Jacob A.、Bajaj Shiv、Wawrzak Zdzislaw、Atomi Haruyuki、Mackie Roderick I.、Gabazza Esteban C.、Shukla Diwakar、Koropatkin Nicole M.、Cann Isaac
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20737-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Too Premature to Deny the Potential of Thrombomodulin-alfa in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tetsu、Hataji Osamu、Fujimoto Hajime、D'Alessandro-Gabazza Corina、Yasuma Taro、Gabazza Esteban C
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: - 号: 11 ページ: 1449-1450
  • DOI: 10.1164/rccm.202002-0271le
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low-Dose of Intrapulmonary Pirfenidone Improves Human Transforming Growth Factorβ1-Driven Lung Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Okano Tomohito、Kobayashi Tetsu、Yasuma Taro、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Fujimoto Hajime、Nakahara Hiroki、Okano Yuko、Takeshita Atsuro、Nishihama Kota、Saiki Haruko、Tomaru Atsushi、Fridman D’Alessandro Valeria、Ishida Satoru、Sugimoto Hiromi、Takei Yoshiyuki、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 11
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.593620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺線維症モデルマウスにおける肺内細菌叢の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本 源、小林 哲、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第71回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ブドウ球菌由来のアポトーシス促進ペプチドはブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて慢性期の肺線維化を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡野 智仁、Valeria Fridman D’Alessandro、古橋 一樹、大岩 綾香、鶴賀 龍樹、齋木 晴子、藤原 拓海、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、中原 博紀、藤本 源、岡野 優子、竹下 敦郎、安間 太郎、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、Esteban C. Gabazza、小林 哲
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] マトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）の肺線維症への役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鶴賀 龍樹、小林 哲、齋木 晴子、岡野 智仁、藤原 拓海、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] The Role of the Lung Microbiota in Acute Exacerbation of Pulmonary Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Valeria Fridman D’Alessandro, Tomohito Okano, Haruko Saiki, Tatsuki Tsuruga, Kentaro Asayama, Atsushi Tomaru, Hiroki Nakahara, Hajime Fujimoto, Corina N. D’Alessandro-Gabazza, Esteban C. Gabazza, Tetsu Kobayashi
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Amelioration of kidney fibrosis and dysfunction by recombinant thrombomodulin (2021)
  • 著者名/発表者名: Asturo Takeshita, Taro Yasuma, Yuko Okano, Kota Nishihama, Valeria Fridman D'Alessandro, Masaaki Toda, Corina N. D'Alessandro-Gabazza, Yutaka Yano, Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A microbiome-derived peptide induces apoptosis of cells from different tissues (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuko Okano1, Atsuro Takeshita, Kota Nishihama, Valeria Fridman, Taro Yasuma, Corina Gabazza, Masaaki Toda, Yutaka Yano, Esteban Gabazza
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Thrombomodulin suppresses apoptosis of podocytes by activating Akt signal pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Valeria Fridman D'Alessandro, Taro Yasuma, Masaaki Toda, Atsuro Takeshita, Corina D'Alessandro Gabazza, Yuko Okano, Yutaka Yano, Esteban Gabazza
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 抗甲状腺薬によるANCA関連間質性肺炎と考えられた1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡野 智仁、鶴賀 龍樹、齊木 晴子、藤原 拓海、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第117回日本呼吸器学会東海地方会
• [学会発表] TGF-Β1過剰発現マウスを用いた肺線維化と発癌に関する検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中原 博紀、小林 哲、齊木 晴子、藤原 拓海、岡野 智仁、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] MUC5Bのrs35705950単塩基多型過剰発現トランスジェニックマウスの作製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 都丸 敦史、小林 哲、齊木 晴子、浅山 健太郎、岡野 智仁、藤原 拓海、高橋 佳紀、中原 博紀、藤本 源、ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] The Role of Matrix Metalloproteinase-2 in Pulmonary Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohito Okano, Tetsu Kobayashi, Haruko Saiki, Takumi Fujiwara, Kentaro Asayama, Yoshinori Takahashi, Atsushi Tomaru, Hiroki Nakahara, Hajime Fujimoto, Corina N. D’Alessandro-Gabazza, Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会