多発性嚢胞腎進展に対するアミノ酸の関与と治療法の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08603
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 西尾 妙織 北海道大学, 大学病院, 講師 (90463736)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 常染色体顕性多発性嚢胞腎 / アミノ酸 / LAT1 / トルバプタン / LAT1阻害薬 / 常染色体優性多発性嚢胞腎 / 多発性嚢胞腎 / アミノ酸トランスポーター

研究開始時の研究の概要

常染色体優性遺伝性多発嚢胞腎（Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease： ADPKD）は、60歳までに約半数が腎不全に至る最も多い遺伝性腎疾患である。ADPKDの根本的治療薬は、現在はバソプレシンV2受容体拮抗薬であるトルバプタンしかなく、多飲・多尿などの副作用もあることから、新規治療薬の開発が必要である。我々はこれまでに、ADPKDの悪化にアミノ酸が関わっていることを明らかにした。本研究ではADPKD進展にアミノ酸の輸送に関与するLAT1がどの様に関わっているかを明らかにし、新しい治療に結びつける予定である。

研究成果の概要

本研究は、常染色体顕性多発性嚢胞腎（ADPKD)の進展におけるアミノ酸の関与を解明し、新規治療薬の開発を目指すことを目的とした。アミノ酸トランスポーターであるLAT1とPkd1のダブルノックアウトマウスの解析からは、LAT1を完全にノックアウトすると、アミノ酸枯渇を感知し活性化する経路により嚢胞が悪化してしまったが、薬剤による適度なアミノ酸の抑制では嚢胞進行を抑制するため、アミノ酸吸収を適度に阻害する薬剤を用いることが治療に結びつく事を明らかにした。LAT1阻害薬はADPKDモデルマウスで嚢胞の進行を抑制し、新規治療薬となり、かつトルバプタンとの併用治療はさらに効果が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ADPKDは遺伝性腎疾患でも最も多く60歳までに約半数が末期腎不全に至る疾患である。治療薬は現在トルバプタンのみであるが、多飲・多尿などの副作用があり、新たな治療薬の開発が急務である。本研究でアミノ酸吸収を阻害することが治療に結びつき、かつトルバプタン併用で治療効果が増強することを明らかにした。この結果から新規治療薬の開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Cystic Kidney Diseases That Require a Differential Diagnosis from Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). (2022)
  • 著者名/発表者名: Sekine A, Hidaka S, Moriyama T, Shikida Y, Shimazu K, Ishikawa E, Uchiyama K, Kataoka H, Kawano H, Kurashige M, Sato M, Suwabe T, Nakatani S, Otsuka T, Kai H, Katayama K...
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 11 号: 21 ページ: 6528-6528
  • DOI: 10.3390/jcm11216528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble Interleukin-2 Receptor Predicts Treatment Outcome in Patients With Autoimmune Tubulointerstitial Nephritis. A Preliminary Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiratori-Aso S, Nakazawa D, Nishio S, Ueda Y, Eguchi M, Yokoyama A, Yoshikawa J, Kudo T, Watanabe-Kusunoki K, Takeda-Otera S, Yamamoto J, Matsuoka N, Kaneshima N, Hattanda F, Iwasaki S, Tsuji T, Fukasawa Y, Atsumi T
  • 雑誌名: Front Med (Lausanne) . 巻: Feb25 ページ: 827388-827388
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.827388
  • 査読あり
• [雑誌論文] A digest from evidence-based Clinical Practice Guideline for Polycystic Kidney Disease 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Saori Nishio , Ken Tsuchiya , Shinya Nakatani , Satoru Muto , Toshio Mochizuki , Haruna Kawano, et. al.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol . 巻: 25(12) 号: 12 ページ: 1292-1302
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02097-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time to remission of proteinuria and incidence of relapse in patients with steroid-sensitive minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis: the Japan Nephrotic Syndrome Cohort Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Kusunoki K, Nakazawa D, Yamamoto J, Matsuoka N, Kaneshima N, Nakagaki T, Yamamoto R, Maoka T, Iwasaki S, Tsuji T, Fukasawa Y, Nishimoto N, Nishio S, Atsumi T
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 35 号: 4 ページ: 1135
  • DOI: 10.1007/s40620-022-01279-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors predicting decline in renal function and kidney volume growth in autosomal dominant polycystic kidney disease: a prospective cohort study (Japanese Polycystic Kidney Disease registry: J-PKD) (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama K, Mochizuki T, Shimada Y, Nishio S, Kataoka H, Mitobe M, Tsuchiya K, Hanaoka K, Ubara Y, Suwabe T, Sekine A, Nutahara K, Tsuruya K, Ishimura E, Nakatani S, Sofue T, Tanaka S, Narita I, Maruyama S, Horie S, Muto S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 25 号: 9 ページ: 970-980
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02068-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Better remission rates in elderly Japanese patients with primary membranous nephropathy in nationwide real-world practice: The Japan Nephrotic Syndrome Cohort Study (JNSCS) (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Hitoshi、Yamamoto Ryohei、Imai Enyu、Maruyama Shoichi、Sugiyama Hitoshi、et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 24 号: 10 ページ: 893
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01913-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant thrombomodulin ameliorates autoimmune vasculitis via immune response regulation and tissue injury protection (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Kusunoki Kanako、Nakazawa Daigo、Kusunoki Yoshihiro、Kudo Takashi、Hattanda Fumihiko、Nishio Saori、Masuda Sakiko、Tomaru Utano、Kondo Takeshi、Atsumi Tatsuya、Ishizu Akihiro
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 108 ページ: 102390-102390
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2019.102390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased urinary exosomal SYT17 levels in chronic active antibody-mediated rejection after kidney transplantation via the IL-6 amplifier (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada, Y. Kamimura, D. Jiang, J, Higuchi, H. Iwami, D. Hotta, K. Tanaka, Y. Ota, M. Higuchi, M. Nishio, S. Atsumi, T. Shinohara, N. Matsuno, Y. Tsuji, T. Tanabe, T. Sasaki, H. Iwahara, N. Murakami, M.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 32 号: 10 ページ: 653-662
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa032
  • NAID: 120007160285
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Incidence of remission and relapse of proteinuria, end-stage kidney disease, mortality, and major outcomes in primary nephrotic syndrome: the Japan Nephrotic Syndrome Cohort Study (JNSCS) (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Ryohei、Imai Enyu、Maruyama Shoichi、Yokoyama Hitoshi、Sugiyama Hitoshi、et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 24 号: 6 ページ: 526
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01864-1
  • 査読あり / オープンアクセス