線維化組織微小環境の制御による慢性腎臓病進展機序の解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 20K08605
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 坂井 宣彦 金沢大学, 附属病院, 准教授 (60377421)
• 研究分担者: 和田 隆志 金沢大学, その他部局等, その他 (40334784)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 線維化 / 線維芽細胞 / 接着斑 / 腎不全 / 慢性腎臓病

研究開始時の研究の概要

臓器不全の共通進展機序である線維化の病理学的共通所見として、線維芽細胞集積と細胞外基質沈着がある。本研究は、線維化組織微小環境に着目して、線維化進展機序の解明および診断・治療法開発を目指す。申請者はこれまで、アクチン細胞骨格の生物学的役割に着目し、アクチン細胞骨格依存性の細胞内シグナル伝達機構が臓器線維化にはたす意義を報告してきた。近年、アクチン細胞骨格は、細胞と細胞外基質との接着装置である接着斑に結合することで、微小環境の形成に関与することが明らかとなっている。以上より、線維化組織微小環境に焦点をあて、アクチン細胞骨格依存性細胞内シグナル伝達の線維化にはたす意義を解明する。

研究成果の概要

本研究では腎線維化組織微小環境に焦点をあて、細胞骨格依存性シグナル伝達の意義の解明を目的とした。全身MRTF-A欠損および線維芽細胞特異的MRTF-B欠損マウス（MRTFkoMRTFiFBKO）を用いて、慢性腎臓病モデルを作成した。MRTFkoMRTFiFBKOでは腎線維化の抑制を認めた。また接着斑構成因子や線維化惹起因子発現抑制も認めた。腎線維芽細胞における細胞外基質や接着斑構成因子の発現において、TGFb1-MRTF-SRFシグナルが寄与することを見出した。以上より、MRTF-SRFシグナルが腎線維芽細胞において、接着斑や細胞外基質産生の誘導を介して腎線維化進展に関連することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、細胞骨格に関連するMRTF-SRFシグナルが、腎臓を構成する線維芽細胞機能を調節することで腎不全の原因となる線維化に関与するかを試みた。その結果、腎線維芽細胞において、MRTF-SRFシグナルが、腎線維芽細胞を活性化させ、腎線維化進展に寄与することを明らかにした。これは腎障害の原因に関わらない共通進展機序であり、現在増加の一途を辿っている末期腎不全患者数の抑制につながる新規治療法開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Intra-brain and plasma levels of L-Serine are associated with cognitive status in patients with CKD. Kid Dis (2023)
  • 著者名/発表者名: 〇Iwata Y*, Nakade Y, Kinoshita M, Sabit H, Nakajima R, Furuichi K, Mita M, Nakane M, Sakai N, Kitajima S, Toyama T, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Sato K, Oshima M, Nakagawa S, Yamamura Y, Ogura H, Koshino Y, Nakada M, Wada T.
  • 雑誌名: Kidney Dis (Basel) . 巻: 9 号: 2 ページ: 118-129
  • DOI: 10.1159/000527798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased levels of oral Streptococcus-derived D-alanine in patients with chronic kidney disease and diabetes mellitus. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakade Y, Iwata Y*, Sakai N, Mita M, Nakane M, Hamase K, Suda W, Toyama T, Kitajima S, Hara A, Shimizu M, Ogushi C, Furuichi K, Koshino Y, Morita H, Hattori M, Wada T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 21773-21773
  • DOI: 10.1038/s41598-022-26175-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep learning analysis of clinical course of primary nephrotic syndrome: Japan Nephrotic syndrome cohort study (JNSCS). (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yamamoto R, Yoshino M, Sakate R, Imai E, Maruyama S, Yokoyama H, Sugiyama H, Nitta K, Tsukamoto T, Uchida S, Takeda A, Sato T, Wada T, Hayashi H, Akai Y, Fukunaga M, Tsuruya K, Masutani K et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 26 号: 4 ページ: 1170-1179
  • DOI: 10.1159/000527900
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Kif26b contributes to the progression of interstitial fibrosis via migration and myofibroblast differentiation in renal fibroblast (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Yuta、Iwata Yasunori、Furuichi Kengo、Kato Takahiro、Yamamoto Naoki、Horikoshi Keisuke、Ogura Hisayuki、Sato Koichi、Oshima Megumi、Nakagawa Shiori、Miyagawa Taro、Kitajima Shinji、Toyama Tadashi、Hara Akinori、Sakai Norihiko、Shimizu Miho、Horike Shinichi、Daikoku Takiko、Nishinakamura Ryuichi、Wada Takashi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 11
  • DOI: 10.1096/fj.202200355r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of lysophosphatidic acid receptor 1 attenuates hypertrophic cardiomyopathy in a mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Axelsson Raja Anna、Wakimoto Hiroko、DeLaughter Daniel M.、Reichart Daniel、Gorham Joshua、Conner David A.、Lun Mingyue、Probst Clemens K.、Sakai Norihiko、et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 28
  • DOI: 10.1073/pnas.2204174119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 4-related tubular epithelial cell proliferation is regulated by Paired box gene 2 in renal ischemia-reperfusion injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Sako K, Furuichi K, Makiishi S, Yamamura Y, Okumura T, Le T, Kitajima S, Toyama T, Hara A, Iwata Y, Sakai N, Shimizu M, Niimura F, Matsusaka T, Kaneko S, Wada T.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: － 号: 1 ページ: 45-57
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.03.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-fibrotic potential of erythropoietin signaling on bone marrow derived fibrotic cell (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Nakajima Yuki、Oshima Megumi、Nakagawa-Yoneda Shiori、Ogura Hisayuki、Sato Koichi、Minami Taichiro、Kitajima Shinji、Toyama Tadashi、Yamamura Yuta、Miyagawa Taro、Hara Akinori、Shimizu Miho、Furuichi Kengo、Wada Takashi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12882-021-02411-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] D-Serine inhibits the attachment and biofilm formation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Sakai N, Yoneda I, Senda Y, Sakai-Takemori Y, Oshima M, Nakagawa-Yoneda S, Ogura H, Sato K, Minami T, Kitajima S, Toyama T, Yamamura Y, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Furuichi K, Matsushima K, Wada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 22 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carnitine/organic cation transporter 1 precipitates the progression of interstitial fibrosis through oxidative stress in diabetic nephropathy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Makiishi Shohei、Furuichi Kengo、Yamamura Yuta、Sako Keisuke、Shinozaki Yasuyuki、Toyama Tadashi、Kitajima Shinji、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Shimizu Miho、Hirose-Sugiura Tomoko、Kaneko Shuichi、Kato Yukio、Wada Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9093-9093
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88724-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of candidate PAX2-regulated genes implicated in human kidney development (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuta Yamamura, Kengo Furuichi, Yasuhiro Murakawa, Shigeki Hirabayashi, Masahito Yoshihara, Keisuke Sako, Shinji Kitajima, Tadashi Toyama, Yasunori Iwata, Norihiko Sakai, Kazuyoshi Hosomichi, Philip M Murphy, Atsushi Tajima, Keisuke Okita, Kenji Osafune, Shuichi Kaneko, Takashi Wada
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9123-9123
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88743-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Higher serum levels of autotaxin and phosphatidylserine-specific phospholipase A 1 in patients with lupus nephritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Kitajima S, Yamahana J, Shimomura S, Yoneda-Nakagawa S, Sakai N, Furuichi K, Ogura H, Sato K, Toyama T, Yamamura Y, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Ohkawa R, Kurano M, Yatomi Y, Wada T.
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis. 巻: 24 号: 2 ページ: 231-239
  • DOI: 10.1111/1756-185x.14031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trehalose ameliorates peritoneal fibrosis by promoting Snail degradation and inhibiting mesothelial-to-mesenchymal transition in mesothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake Taito、Sakai Norihiko、Tamai Akira、Sato Koichi、Kamikawa Yasutaka、Miyagawa Taro、Ogura Hisayuki、Yamamura Yuta、Oshima Megumi、Nakagawa Shiori、Sagara Akihiro、Shinozaki Yasuyuki、Toyama Tadashi、Kitajima Shinji、Hara Akinori、Iwata Yasunori、Shimizu Miho、Furuichi Kengo、Kaneko Shuichi、Wada Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 14292-14292
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71230-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The increased frequency of methicillin-resistant Staphylococcus aureus with low MIC of beta-lactam antibiotics isolated from hospitalized patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y、Sakai N、Yoneda I、Satou K、Furuichi K、Senda Y、Sakai-Takemori Y、Wada T、Fujita S、Ogura H、Sato K、Minami T、Yamaguchi K、Kitajima S、Toyama T、Yamamura Y、Miyagawa T、Hara A、Shimizu M、Sakai Y、Ikeo K、Shichino S、Ueha S、Nakajima T、Matsushima K、Wada T
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 26 号: 6 ページ: 604-610
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propagermanium administration for patients with type 2 diabetes and nephropathy: A randomized pilot trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara Akinori、Shimizu Miho、Hamaguchi Erika、Kakuda Hirokazu、Ikeda Kenzo、Okumura Toshiya、Kitagawa Kiyoki、Koshino Yoshitaka、Kobayashi Motoo、Takasawa Kazuya、Hisada Yukimasa、Toyama Tadashi、Iwata Yasunori、Sakai Norihiko、Wada Takashi
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes & Metabolism 巻: 3 号: 3
  • DOI: 10.1002/edm2.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腎線維化における接着斑形成を介した細胞骨格関連シグナルの意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂井宣彦、山村雄太、湯浅貴博、小倉央行、大島恵、中川詩織、宮川太郎北島信治、遠山直志、原章規、清水美保、和田隆志、岩田恭宜
  • 学会等名: 日本リウマチ学会
• [学会発表] 糖尿病性腎症における腎イベント発症例の心血管予後に、高血圧と腎組織における細動脈内膜肥厚が及ぼす影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水美保、宮川太郎、北島信治、遠山直志、原章規、岩田恭宜、坂井宣彦、和田隆志
  • 学会等名: 第66回日本透析医学会学術集会総会
• [学会発表] ISN/RPS改訂組織分類によるループス腎炎の長期予後の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川詩織、岩田恭宜、大島恵、小倉央行、佐藤晃一、山村雄太、宮川太郎、北島信治、遠山直志、原章規、坂井宣彦、清水美保、和田隆志
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会学術集会
• [学会発表] 造血器腫瘍性疾患における腎障害 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂井宣彦、和田隆志
  • 学会等名: 日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] 発症機序に基づいた、薬剤性腎障害へのアプローチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂井宣彦、和田隆志
  • 学会等名: 日本内科学会北陸地方会
• [学会発表] RPGNを呈するループス腎炎に対するアフェレシス療法の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川詩織、北島信治、加治貴彰、大島恵、小倉央行、佐藤晃一、山村雄太、宮川太郎、遠山直志、原章規、北川清樹、岩田恭宜、坂井宣彦、清水美保、和田隆志
  • 学会等名: 日本アフェレシス学会
• [学会発表] 短時間腹膜平衡試験による腹膜機能評価および予後予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀越 慶輔，坂井 宣彦，小倉 央行，佐藤 晃一，宮川 太郎，山内 博行， 北島 信治，遠山 直志，原 章規，岩田 恭宜，清水 美保，大田 聡， 石田 陽一，和田 隆志
  • 学会等名: 日本透析医学会