| 研究課題/領域番号 |
20K08628
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
山本 卓 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70444156)
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| 研究分担者 |
成田 一衛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (20272817)
後藤 祐児 大阪大学, 大学院工学研究科, 特任研究員 (40153770)
田中 崇裕 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70455400)
北村 信隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (90224972)
山口 圭一 大阪大学, 大学院工学研究科, 特任准教授(常勤) (90432187)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | ポリリン酸 / マクロファージ / 慢性腎臓病 / 血小板 / インドキシル硫酸 / 感染症 / 敗血症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腎臓病患者では感染症死が多く重要な未解決課題であるが、これまで詳細なメカニズムは不明であり根本的な対応策は提案されていない。腎臓病で高頻度に合併する高リン（単リン酸）血症は感染症と関連することが臨床的に知られているが、その機序は不明である。
本研究では、無機リンが直線状に多数結合したポリリン酸 (polyP)に着目し、腎臓病における感染症にポリリン酸がいかに関与するかを明らかにし、それに対する予防法/治療法を考案する。
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| 研究実績の概要 |
腎臓病患者のリン代謝異常の一つの可能性としてポリリン酸の役割、作用について検討した。
1．腎臓病患者由来マクロファージのインドキシル硫酸とポリリン酸の作用
はじめにマクロファージに対するポリリン酸の作用を調査した。THP-１由来マクロファージにポリリン酸とLPSを反応させたところ、炎症性サイトカインの発現はポリリン酸の量、鎖長に依存して増強された。そのメカニズムとしてLPSとtoll-like receptorの反応をポリリン酸がより強固にすること、ポリリン酸がLPSのミセルサイズを小さくすることが要因と考えた (Ito T, Yamamoto S, J Biol Chem, 2020)。腎臓病患者の生命予後に大きく関連する感染症に対するウレミックトキシンとリン代謝の関連を調査した。腎臓病環境のマクロファージの機能、特徴を明らかにするため、代表的インドキシル硫酸 (IS)をTHP-1細胞由来マクロファージに長期間反応させる系を確立した（ウレミックマクロファージ）。ウレミックマクロファージのRNAシークエンスを実施し、炎症反応、特にS100A8, S100A9の発現が亢進することを見出した。さらにポリリン酸やLPSを反応させ、通常のマクロファージとの反応の違いを観察した。
2．腎臓病患者の血小板ポリリン酸の濃度と意義
腎臓病患者のポリリン酸の動態を評価するため定量方法について検討した。既報があることがから血小板内ポリリン酸をDAPIで測定した。透析患者血小板ポリリン酸は腎機能正常血小板と比較して低値を示した。血小板ポリリン酸値は血小板NADH値と相関し、一方で血小板内、血清リン値とは相関しなかった。そのため血小板内ポリリン酸は全身のリン濃度の影響を受けず、エネルギー亢進状態（慢性炎症、protein-energy wasting）を表している可能性が考えられた。
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