糖尿病性腎・肝疾患に対する新規治療標的としてのBsgの有用性

• 研究課題/領域番号: 20K08632
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小杉 智規 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (90584681)
• 研究分担者: 前田 佳哉輔 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (00836306) ; 佐藤 由香 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (60846864) ; 加藤 規利 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90716052) ; 門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ベイシジン / 乳酸 / ピルビン酸 / 高脂肪食 / 糖尿病 / TCA回路 / ミトコンドリア / 糖新生 / インスリン抵抗性

研究開始時の研究の概要

本研究では研究期間内に、下記について検証を行う。
①Bsgは何に制御され、どの程度、乳酸やピルビン酸の細胞内輸送に関与するか。
②新規技術PESI/MS/MS法によりBsgが尿細管のどの部位に作用し、エネルギー産生に関与するか(治療標的部位決定を目的として検討）。
③高脂肪食負荷モデルに対する人工核酸医薬の治療応用。
④ヒト糖尿病における腎Bsg発現と腎尿細管局所の内因性代謝物の相互関係について。

研究成果の概要

Basigin(Bsg)はモノカルボン酸の細胞内輸送を促進する。高脂肪食負荷時に、Bsg欠損は糖尿病やインスリン抵抗性の改善、腎障害や脂肪性肝疾患の軽減を示した。本研究は、糖尿病性腎疾患や脂肪性肝疾患に対する新たな治療戦略の構築を目指し、細胞内代謝機構へのBsgの詳細な役割を解明し、高脂肪食負荷マウスを使用して人工核酸による治療実験を行った。肝臓・腎近位尿細管の初代培養細胞において、TCA回路内の中間代謝産物はBsg阻害により30%から70％程度の低下を示した。高脂肪食負荷マウスの全身投与実験では、肝臓の血清学的指標に改善傾向を認めたが、糖尿病に著明な効果を示したとは判断し難かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、13C標識の安定同位体基質を使用したIn vivo / In vitro tracer metabolomicsを用い、Bsg抑制による各臓器の生体恒常性の変化を俯瞰し、糖尿病の合併症を含む全身性代謝性疾患の発症、進展機序について検証を深めた。これらの知見を基に、本検証では基質輸送の関門となる細胞膜輸送体に対しBsgを用いた制御による治療応用を目指した。MCT-Bsg axis が如何に“Healthy” な状況から糖尿病やNAFLDの代謝性疾患に至る過程へ関与するか、を明らかにし、 ストレス応答や腫瘍領域の細胞増殖・浸潤に関する理解と治療応用が可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryuge A, Kosugi T, Maeda K, Banno R, Gou Y, Zaitsu K,Ito T, Sato Y, Hirayama A, Tsubota S, Honda T, Nakajima K, Ozaki T, Kondoh K, Takahashi K, Kato N, Ishimoto T, Soga T, Nakagawa T, Koike T, Arima H, Yuzawa Y, Minokoshi Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6 号: 20
  • DOI: 10.1172/jci.insight.142464
  • 査読あり / オープンアクセス