尿細管上皮のNaチャネル発現亢進を標的とした心腎連関に対する新規治療の確立

• 研究課題/領域番号: 20K08640
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 草場 哲郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60367365)
• 研究分担者: 的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: うっ血性心不全 / 近位尿細管 / Naチャネル / 心腎連関 / ナトリウムチャネル

研究開始時の研究の概要

本研究では腎近位尿細管Naチャネルの抑制を標的とした心-腎連関に対する治療法の確立に向けた基盤となる研究を行う。具体的に、①心不全モデルマウスの腎臓でのNaチャネルを中心とした遺伝子発現を網羅的に解析し、候補分子(今回はNaPi2aが第一候補)を同定する。②同分子の遺伝子改変もしくは薬物を用いた機能抑制により、心不全の予後改善、心機能保護効果を検討する。

研究成果の概要

本研究は、心腎連関の視点から新規心不全治療候補標的として腎尿細管NaチャネルのNaPi2aに注目し、その機能抑制による心保護効果をマウス心不全モデルで検討した。NaPi2a-KOマウスを用いて圧負荷心不全(TAC)モデルと尿毒症性心筋症モデルを作成し、その心機能保持効果を検討した。TACモデルではNaPi2a-KOマウスで左室駆出率(EF)が維持され、NaPi2aの抑制は圧負荷心不全の進行を抑制していた。一方、5/6腎摘モデルでは、心機能保護効果を認めなかった。その機序として、リン排泄に伴うFGF23の減少による心保護効果ではなく、Na排泄を介する体液量減少効果による機序が主因と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化社会を迎え、心不全、腎不全の患者数は増加しており、新たな治療補の開発が望まれています。そこで今回我々は、近位尿細管で発現し、ナトリウムとリンを再吸収する輸送体であるNaPi2aに注目し、その機能を抑制することにより心不全が改善するかを検討しました。心不全を合併したNaPi2aの機能喪失マウスでは、通常心不全マウスに比し体外へのナトリウムの排泄が促され、結果としてマウス心不全モデルの心機能を保持できることが示されました。このことから、今後は同分子の抑制薬は新規の心不全治療薬になる可能性があります。

研究成果

• [国際共同研究] Washington Univ in St. Louis(米国)
• [雑誌論文] Kidney vascular congestion exacerbates acute kidney injury in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitani T、Kidokoro K、Nakata T、Kirita Y、Nakamura I、Nakai K、Yagi-Tomita A、Ida T、Uehara-Watanabe N、Ikeda K、Yamashita N、Humphreys BD、Kashihara N、Matoba S、Tamagaki K、Kusaba T
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 3 ページ: 551-562
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.11.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proximal tubular epithelia-specific transcriptomics of diabetic mice treated with dapagliflozin (2022)
  • 著者名/発表者名: Uehara-Watanabe Noriko、Okuno-Ozeki Natsuko、Nakamura Itaru、Nakata Tomohiro、Nakai Kunihiro、Yagi-Tomita Aya、Ida Tomoharu、Yamashita Noriyuki、Kamezaki Michitsugu、Kirita Yuhei、Matoba Satoaki、Tamagaki Keiichi、Kusaba Tetsuro
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 8 号: 9 ページ: e10615-e10615
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e10615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
  • 雑誌名: NPJ Precis Oncol. 巻: 6 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00250-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct evidence of proximal tubular proliferation in early diabetic nephropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Uehara-Watanabe Noriko、Okuno-Ozeki Natsuko、Minamida Atsushi、Nakamura Itaru、Nakata Tomohiro、Nakai Kunihiro、Yagi-Tomita Aya、Ida Tomoharu、Ikeda Kisho、Kitani Takashi、Yamashita Noriyuki、Kamezaki Michitsugu、Kirita Yuhei、Matoba Satoaki、Tamagaki Keiichi、Kusaba Tetsuro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-04880-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous administration of human Muse cells recovers blood flow in a mouse model of hindlimb ischemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Hori Yusuke、Kitani Tomoya、Yanishi Kenji、Suga Takaomi、Kogure Masaya、Kusaba Tetsuro、Kushida Yoshihiro、Dezawa Mari、Matoba Satoaki
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 9 ページ: 981088-981088
  • DOI: 10.3389/fcvm.2022.981088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extraglomerular Vascular Involvement of Glomerulopathy with Fibronectin Deposits (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara Masayuki、Kusaba Tetsuro、Ono Kenshi、Masuzawa Naoko、Nakamura Itaru、Urata Noriko、Shiraishi Hirokazu、Hara Shigeo、Konishi Eiichi、Matoba Satoaki、Shiotsu Yayoi、Tamagaki Keiichi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 13 ページ: 2103-2107
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6558-20
  • NAID: 130008060436
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-07-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nephritis-associated plasmin receptor (NAPlr)-positive glomerulonephritis in a case of ANCA-negative small vessel vasculitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Komaki Kazumi、Shiotsu Yayoi、Adachi Hiroya、Urata Noriko、Hara Masayuki、Nakayama Mayuka、Kusaba Tetsuro、Masuzawa Naoko、Konishi Eiichi、Oda Takashi、Tamagaki Keiichi
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 90-96
  • DOI: 10.1007/s13730-021-00635-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cumulative DNA damage by repeated low-dose cisplatin injection promotes the transition of acute to chronic kidney injury in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Noriyuki、Nakai Kunihiro、Nakata Tomohiro、Nakamura Itaru、Kirita Yuhei、Matoba Satoaki、Humphreys Benjamin D.、Tamagaki Keiichi、Kusaba Tetsuro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00392-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Successful Endovascular Treatment for Very-Late-Onset and Acute Progressive Multiple Transplant Renal Segmental Artery Stenoses: A?Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Shoji Keisuke、Zen Kan、Shiotsu Yayoi、Nakamura Tsukasa、Yanishi Kenji、Ushigome Hidetaka、Kusaba Tetsuro、Tamagaki Keiichi、Matoba Satoaki
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 53 号: 4 ページ: 1262-1267
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2020.09.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intratubular epithelial-mesenchymal transition and tubular atrophy after kidney injury in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Noriyuki、Kusaba Tetsuro、Nakata Tomohiro、Tomita Aya、Ida Tomoharu、Watanabe-Uehara Noriko、Ikeda Kisho、Kitani Takashi、Uehara Masahiro、Kirita Yuhei、Matoba Satoaki、Humphreys Benjamin D.、Tamagaki Keiichi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 319 号: 4 ページ: F579-F591
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00108.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse Receptor Tyrosine Kinase Phosphorylation in Urine-Derived Tubular Epithelial Cells from Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kisho、Kusaba Tetsuro、Tomita Aya、Watanabe-Uehara Noriko、Ida Tomoharu、Kitani Takashi、Yamashita Noriyuki、Uehara Masahiro、Matoba Satoaki、Yamada Tadaaki、Tamagaki Keiichi
  • 雑誌名: Nephron 巻: 144 号: 10 ページ: 525-536
  • DOI: 10.1159/000509419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological inhibition of ataxia-telangiectasia mutated exacerbates acute kidney injury by activating p53 signaling in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Uehara Masahiro、Kusaba Tetsuro、Ida Tomoharu、Nakai Kunihiro、Nakata Tomohiro、Tomita Aya、Watanabe-Uehara Noriko、Ikeda Kisho、Kitani Takashi、Yamashita Noriyuki、Kirita Yuhei、Matoba Satoaki、Humphreys Benjamin D.、Tamagaki Keiichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4441-4441
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61456-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IgA nephropathy in a patient receiving infliximab for generalized pustular psoriasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Segawa Yuka、Ishida Ryo、Kanehisa Fuminao、Nakai Kunihiro、Morimoto Mari、Seno Masafumi、Nakayama Mayuka、Kusaba Tetsuro、Katoh Norito、Tamagaki Keiichi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21 号: 1 ページ: 366-366
  • DOI: 10.1186/s12882-020-02015-0
  • 査読あり