| 研究課題/領域番号 |
20K08643
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
木原 正夫 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50512604)
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| 研究分担者 |
鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 教授 (10468572)
鈴木 祐介 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (70372935)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | IgA腎症 / 形質細胞様樹状細胞 / APRIL / TLR9 / 樹状細胞 / plasmacytoid DC / Gd-IgA1 / B細胞 / T細胞 / 粘膜応答異常 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
IgA腎症はしばしば上気道炎や腸炎を契機に増悪することから、粘膜免疫異常が深く関与すると想定されているが、発症・進展の鍵となる糖鎖異常IgA1(Gd-IgA1)の産生機序は明らかではない。
外来抗原によるToll like receptor (TLR)の活性化を起因に、粘膜関連リンパ組織において粘膜型IgAの産生に関係する「樹状細胞のサブセット」と「Follicular T細胞」を介したB細胞のクラススイッチが糖鎖異常IgA1を誘導するという仮説のもと、IgA腎症自然発症モデルマウスを用い、胚中心B細胞との共培養の系にて主な粘膜応答部位の同定と糖鎖修飾異常IgA1産生の一連の機序の解明を行う。
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| 研究実績の概要 |
IgA腎症（IgAN）の病態において重要な役割を担う糖鎖異常IgA(Gd-IgA)産生に対する樹状細胞（DC）の関与について検証を実施している。IgAN自然発症モデルマウス(gddY)を用いた検証ではgddYマウス由来のDC、特にplasmacytoid DC（pDC)はB細胞との共培養によりIgA産生を強く誘導することを示した。ヒト扁桃を用いた検証ではIgAN患者由来の口蓋扁桃においてpDCが増加しており、その細胞比率は扁桃細胞培養上清中のGd-IgA1産生量、また扁桃単核細胞におけるToll-like receptor（TLR）9やa proliferation-inducing ligand (APRIL)のmRNA発現との相関することを見出した。
さらにMagnetic cell sorting (MACS)法を用いてpDCを除去した扁桃細胞にsortingしたpDCを加え培養することで有意にGd-IgA1産生量が増加することを示した。上記結果より、IgA腎症患者の口蓋扁桃で増加したpDCがGd-IgA1の産生に寄与する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
病態の鍵を握る糖鎖異常IgAの産生にplasmacytoid DCが関与することを示唆する結果が得られたものの、in vitroのみの検証であり、生体内におけるpDCの役割については更なる検証が必要である。
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| 今後の研究の推進方策 |
pDC上のTLR9活性化の糖鎖異常IgA産生への関与について検証する。抗mPDCA1抗体投与にて予めpDCを除去したddYマウスに対して、pDCおよびB細胞と両者を活性化するCpG-ODNの経鼻投与を行い血清中の糖鎖異常IgA値に変化があるか検証する。
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