| 研究課題/領域番号 |
20K08646
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
赤坂 英二郎 弘前大学, 医学研究科, 教授 (30436034)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 表皮水疱症 / 栄養障害型表皮水疱症 / VII型コラーゲン / TGF-beta / 線維化 / マトリックスメタロプロテイナーゼ / インテグリン / トロンボスポンディン-1 / 活性酸素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
劣性栄養障害型表皮水疱症 (RDEB)は皮膚の水疱・びらんを特徴とし最終的に重篤な線維化を呈する疾患である．一般に臓器の線維化は線維芽細胞のTGF-βシグナル活性化により生ずるが，RDEBの皮膚線維芽細胞におけるTGF-βシグナル活性化機構は明らかになっていない．本研究では，RDEBの重篤な線維化に対する新規治療法開発の基礎とするため，RDEB患者の皮膚線維芽細胞およびRDEBモデルマウス皮膚をもちいて，RDEB皮膚におけるTGF-βシグナル活性化機構を明らかにし，そのシグナルを阻害する物質を用いてRDEBの重篤な線維化を抑制できるかどうか検討することとした．
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| 研究成果の概要 |
栄養障害型表皮水疱症(RDEB)患者の皮膚線維芽細胞（RDEBF）ではTGF-βシグナルが活性化しており、線維化を生じやすい状態であった。RDEBFではNHFと比較して、TGF-βの活性化因子であるMMP、インテグリン、トロンボスポンディン1、ROS産生が亢進しており、とくにインテグリンとROSが主たる活性化因子であった。またRDEBでは線維芽細胞と角化細胞(RDEBK)との間にTGF-βシグナルを介した相互作用があり、線維化の負のループを形成していることが明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究ではRDEBにおける線維化の治療ターゲットとしてLatent TGF-βの活性化抑制に着目し，MMP, インテグリン,トロンボスポンディン，ROSがRDEBFにおけるTGF-βシグナルを活性化させること，これらの阻害によりTGF-βシグナルおよび線維化関連蛋白の発現を抑制できると考えられ，RDEB線維化の新規治療法の発展につながる．さらにRDEBFをとりまく細胞外マトリックスは，癌の上皮間葉転換や浸潤・転移とも密接に関連しているため，この新規治療法が確立されれば，線維化のみならず，RDEBの最も重篤な合併症であるcSCCの進展を抑制できると考えられる．
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