自己炎症性角化症におけるプレシジョンメディシンの開発

• 研究課題/領域番号: 20K08648
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 武市 拓也 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30754931)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 角化異常症 / 自己炎症 / 遺伝性皮膚疾患

研究開始時の研究の概要

研究期間内に以下の3点を行う。
1. 既存の遺伝子変異がないAiKD患者のDNAを用いて、全エクソームシークエンス法等で、新規病因遺伝子を同定する。
2. 同定された新規病因遺伝子と、既存の遺伝子変異を持つ患者の表現型を比較して、その相違点を詳細に分析する。集積されたAiKD患者を、その遺伝子型に基づいて分類し、使用されている薬剤について調べ、その薬効について検討する。
3. AiKDモデルマウス・モデル細胞の樹立と治療薬候補製剤の検討を行う。

研究実績の概要

本研究の目的は、自己炎症性角化症の包括的病態解明を目指し、各々の患者に適したプレシジョンメディシン開発に直結する基礎的データを得ることである。
研究計画にしたがって、2023年度は、病因遺伝子が明らかにされていない汎発性膿疱性乾癬 (generalized pustular psoriasis: GPP) と毛孔性紅色粃糠疹症例において、全エクソームシークエンス法で新規病因遺伝子を同定を行い、発症年齢、皮疹の分布や性状、他臓器合併症の有無などを調べ、新規の遺伝型について包括的に解析した。そして、皮膚組織を使った免疫組織化学を施行した。
日本人のGPP患者24例の遺伝学的解析と統計解析を行った結果、GPP患者集団では、一般人と比べて、2つのMEFV遺伝子バリアント(p.Arg202Glnとp.Ser503Cys)を持つ頻度が高いことがわかった。さらに、この24例に加え、その他の無菌性膿疱を形成する膿疱性皮膚疾患(急性汎発性発疹性膿疱症、稽留性肢端性皮膚炎など)を加えた34例(GPP24例+GPP以外の膿疱性皮膚疾患10例)で同様の解析を行ったところ、この集団でも、上述の2つのMEFV遺伝子バリアントを持つ頻度が高いことがわかり、これらをまとめて報告した。今回の発見により、MEFV遺伝子のバリアントを持つGPP患者は、パイリンインフマソーム関連の炎症経路の異常と、その結果としてのインターロイキン1βやインターロイキン18の産生の上昇などの発症メカニズムを有する可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

現在、3系統の自己炎症性角化症モデルマウスの樹立・解析を進めているが、マウスの繁殖等の問題があり、やや遅れている。

今後の研究の推進方策

自己炎症性角化症モデルマウスの発現解析と薬剤投与実験を完了し、論文発表する計画である。

研究成果

• [国際共同研究] St John’s Institute of Dermatology/King’s College London (Guy’s Campus)/London(英国)
• [国際共同研究] St John’s Institute of Dermatology/King’s College London (Guy’s Campus)/London(英国)
• [雑誌論文] 自己炎症性角化症に関する近年のトピック (2024)
  • 著者名/発表者名: 大見 修也, 武市 拓也, 吉川 剛典, 秋山 真志
  • 雑誌名: 皮膚科 巻: 5 ページ: 75-79
• [雑誌論文] 特集 psoriatic disease～全身疾患へのアプローチ～ 臨床例 ステロイド投与を回避できた腎不全合併汎発性膿疱性乾癬の治療例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宿院 梨衣, 小泉 遼, 武市 拓也, 室 慶直, 秋山 真志
  • 雑誌名: 皮膚病診療 巻: 45 号: 10 ページ: 896-899
  • DOI: 10.24733/pd.0000003520
  • ISSN: 0387-7531
  • 年月日: 2023-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] The use of certolizumab pegol to successfully treat generalized pustular psoriasis combined with psoriatic uveitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yatsuzuka K, Matsumoto T, Sakane Y, Fukaura R, Takeichi T, Akiyama M, Murakami M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 50 号: 6
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful combination therapy of bimekizumab and granulocyte monocyte adsorption apheresis for generalized pustular psoriasis complicated with microscopic polyangiitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shukuin R, Koizumi H, Ebata A, Imai S, Yamashita Y, Ogawa-Momohara M, Takeichi T, Muro Y, Takami N, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 50 号: 6
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ichthyotic skin phenotype induced by the chronic activation of Toll-like receptor 2, and autoinflammation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Muro Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 189 号: 2 ページ: 252-252
  • DOI: 10.1093/bjd/ljad122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild generalised pustular psoriasis patient with a heterozygous hypomorphic MPO variant successfully treated with granulocyte and monocyte adsorption apheresis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Yoshikawa T, Iqbal MN, Farooq M, Taki T, Muro Y, Shimomura Y, Seishima M, Akiyama M.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: 32 号: 9 ページ: 1557-1562
  • DOI: 10.1111/exd.14846
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Patients with keratinization disorders due to ABCA12 variants showing pityriasis rubra pilaris phenotypes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Hamada T, Yamamoto M, Ito Y, Kawaguchi A, Kobashi H, Yoshikawa T, Koga H, Ishii N, Nakama T, Muro Y, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 51 号: 1 ページ: 101-105
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16967
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized pustular psoriasis that developed in a patient with an <i>NFKB2</i> variant (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada S, Namiki T, Ebata A, Takeichi T, Akiyama M, Yamada M, Hijikata A, Shimomura Y, Kanegane H, Okiyama N.
  • 雑誌名: JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 巻: 22 号: 1 ページ: 118-120
  • DOI: 10.1111/ddg.15273
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAKと皮膚の炎症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 澤崎 百合香, 武市 拓也, 秋山 真志
  • 雑誌名: 皮膚科 巻: 3 ページ: 714-718
• [雑誌論文] Development of pemphigus vegetans and exacerbation of pemphigus foliaceus after secukinumab loading in a patient with complicated generalized pustular psoriasis and pyoderma gangrenosum. (2023)
  • 著者名/発表者名: Minai L, Takeichi T, Ogawa Y, Honobe-Tabuchi A, Okamoto T, Mitsui H, Shimada S, Akiyama M, Kawamura T.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 50 号: 2 ページ: 245-249
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current understanding of the phenotypic spectrum of patients with NLRP1 variants. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 188 号: 2 ページ: 160-167
  • DOI: 10.1093/bjd/ljac036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelioid cell granuloma formation in CARD14-associated papulosquamous eruptions. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Ikeda K, Muro Y, Ogi T, Morizane S, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: 36 号: 5
  • DOI: 10.1111/jdv.17890
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【好中球が関わる皮膚疾患update】膿疱性乾癬における好中球の関与update (2022)
  • 著者名/発表者名: 武市 拓也
  • 雑誌名: Derma 巻: 324 ページ: 27-31
• [雑誌論文] 【皮膚科学研究に応用できる最新テクニックとアプローチ】稀少疾患の遺伝子解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 江畑 葵, 武市 拓也, 秋山 真志
  • 雑誌名: 皮膚科 巻: 2 ページ: 496-503
• [雑誌論文] 自己炎症性疾患と自己炎症性角化症 自己炎症性角化症診療アップデート (2022)
  • 著者名/発表者名: 武市 拓也
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 132 ページ: 2501-2505
• [雑誌論文] Autoinflammatory Keratinization Disease With Hepatitis and Autism Reveals Roles for JAK1 Kinase Hyperactivity in Autoinflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Lee JYW, Okuno Y, Miyasaka Y, Murase Y, Yoshikawa T, Tanahashi K, Nishida E, Okamoto T, Ito K, Muro Y, Sugiura K, Ohno T, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 737747-737747
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.737747
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trend in Dermatology 自己炎症性角化症ってどんな病気? (2021)
  • 著者名/発表者名: 武市 拓也
  • 雑誌名: 皮膚アレルギーフロンティア 巻: 19 ページ: 98-99
• [雑誌論文] 自己炎症性角化症の疾患概念と最近の話題について (2021)
  • 著者名/発表者名: 武市 拓也
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 5096 ページ: 56-57
• [雑誌論文] A patient with CARD14-associated papulosquamous eruptions showing atopic dermatitis-like features. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Terawaki S, Kubota Y, Ito Y, Tanahashi K, Muro Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: 35 号: 1
  • DOI: 10.1111/jdv.16799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic inflammatory diseases due to germ line EGFR mutations, with features suggestive of autoinflammatory keratinization diseases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 48 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized pustular psoriasis associated with systemic lupus erythematosus successfully treated with secukinumab. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akaji K, Nakagawa Y, Kakuda K, Takafuji M, Kiyohara E, Murase C, Takeichi T, Akiyama M, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 48 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Cases of Porokeratosis with MVD Mutations, in Association with Bullous Pemphigoid. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arisawa Y, Ito Y, Tanahashi K, Muro Y, Ogi T, Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 101 号: 3 ページ: adv00423-adv00423
  • DOI: 10.2340/00015555-3764
  • 査読あり
• [学会発表] 自己炎症性角化症の診断と治療を学ぼう (2023)
  • 著者名/発表者名: 武市 拓也
  • 学会等名: 第122回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 二世代に渡って発症した膿疱性乾癬の症例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂井田 恵利, 磯部 里香子, 堀田 美麗, 村上 めぐみ, 花井 有里子, 満間 照之, 武市 拓也
  • 学会等名: 第122回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 顆粒球単球吸着除去療法が有効であったMPOのバリアントを持つ汎発性膿疱性乾癬の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤 文音, 武市 拓也, 吉川 剛典, 滝 奉樹, 室 慶直, 下村 裕, 清島 真理子, 秋山 真志
  • 学会等名: 第305回日本皮膚科学会東海地方会
• [学会発表] Pneumocystis pneumonia in a patient with severe generalized pustular psoriasis treated with biologics (2023)
  • 著者名/発表者名: Haruka Noguchi, Takuya Takeichi, Shunsaku Hayai, Masato Yoshikawa, Yoshinao Muro, Masashi Akiyama
  • 学会等名: 第38回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] 自己炎症性角化症の病態と多彩な臨床像 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武市 拓也
  • 学会等名: 第121回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] IL36RN遺伝子に複合ヘテロ接合変異を有する小児汎発性膿疱性乾癬(GPP)の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片岡 晃希, 岩田 昌史, 江畑 葵, 加来 洋, 武市 拓也, 秋山 真志, 大日 輝記
  • 学会等名: 第121回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] Circinate and annular pustular psoriasisの1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 榊原 絵美優, 岩田 昌史, 加来 洋, 大日 輝記, 武市 拓也
  • 学会等名: 第121回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] セクキヌマブが著効した汎発性膿疱性乾癬の3例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅川 理子, 岡本 崇, 木下 真直, 福島 有貴, 小川 陽一, 島田 眞路, 川村 龍吉, 武市 拓也, 秋山 真志, 杉浦 一充, 塚本 克彦
  • 学会等名: 第37回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] DNA複製ストレス反応の変化が毛孔性紅色粃糠疹5型の自然治癒現象を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮内 俊成, 鈴木 翔多朗, 竹田 真依, Teng Peh Jin, 相庭 昌之, 夏賀 健, 藤田 靖幸, 清水 宏, 氏家 英之, 坂本 泰子, 武市 拓也, 秋山 真志, 乃村 俊史
  • 学会等名: 第427回日本皮膚科学会北海道地方会
• [学会発表] Autoinflammatory keratinization disease with hepatitis/autism reveals roles for JAK1 hyperactivity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuya Takeichi, John Y. W. Lee, Yusuke Okuno, Yuki Miyasaka, Yuya Murase, Takenori Yoshikawa, Kana Tanahashi, Emi Nishida, Tatsuya Okamoto, Komei Ito, Yoshinao Muro, Kazumitsu Sugiura, Tamio Ohno, John A. McGrath, Masashi Akiyama
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第47回年次学術大会・総会
  • 国際学会
• [学会発表] 顆粒球単球吸着除去療法とビメキズマブの併用で救命し得た汎発性膿疱性乾癬の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宿院 梨衣, 小泉 遼, 江畑 葵, 鈴木 由以佳, 今井 聡子, 山下 雄太, 桃原 真理子, 武市 拓也, 室 慶直, 高見 徳人, 秋山 真志
  • 学会等名: 第302回日本皮膚科学会東海地方会
• [学会発表] 自己炎症性角化症 JAK1遺伝子の機能獲得型バリアントによる新たな自己炎症性角化症 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武市 拓也
  • 学会等名: 第52回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
• [学会発表] 自己炎症性角化症の病態メカニズムと汎発性膿疱性乾癬におけるIL-36の関わり (2022)
  • 著者名/発表者名: 武市 拓也
  • 学会等名: 第52回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
• [学会発表] 遺伝性皮膚疾患研究の最前線 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武市拓也
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 好中球関連皮膚疾患 Up to date 好中球関連皮膚疾患としての汎発性膿疱性乾癬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武市拓也
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 経過観察中に水疱性類天疱瘡を発症した、MVD遺伝子変異を有する高齢発症の汗孔角化症の2例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 有沢友希、武市拓也、伊藤靖敏、棚橋華奈、室慶直、荻朋男、秋山真志
  • 学会等名: 第17回加齢皮膚医学研究会
• [学会発表] Autoinflammatory keratinization diseases: new concepts and entities. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuya Takeichi
  • 学会等名: The XIII International Congress of Dermatology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Psoriasis-like skin lesions in a patient carrying MEFV variants. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Takeichi T, Ogi T, Akiyama M.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] 自己炎症性角化症診療2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武市拓也
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] GPP研究update―遺伝的背景と自己炎症を中心に― (2020)
  • 著者名/発表者名: 武市拓也
  • 学会等名: 第35回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] 水疱性類天疱瘡を合併した汗孔角化症の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 有沢友希、武市拓也、棚橋華奈、秋山真志
  • 学会等名: 第464回日本皮膚科学会京滋地方会田中俊宏教授退任記念地方会
• [学会発表] Acute generalized exanthematous pustulosis triggered by acetaminophen in an IL36RN variant allele heterozygote. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiaki Murase, Takuya Takeichi, Kazumitsu Sugiura, Masashi Akiyama
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] Discovering and identifying novel genetic pathomechanisms for autoinflammatory keratinization diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuya Takeichi
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [図書] New and Emerging Entities in Dermatology and Dermatopathology, Chapter: Autoinflammatory Keratinization Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuya Takeichi, Masashi Akiyama
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9783030800260