BNCT併用メラノーマ複合免疫療法へ向けた前臨床探索研究と新規ホウ素薬剤開発

• 研究課題/領域番号: 20K08652
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 島根大学 (2021-2022); 岡山大学 (2020)
• 研究代表者: 山崎 修 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (90294462)
• 研究分担者: 道上 宏之 岡山大学, 中性子医療研究センター, 准教授 (20572499)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: BNCT / メラノーマ / 複合免疫療法 / 抗PD-1抗体 / ホウ素薬剤 / ホウ素中性子捕捉療法 / アブスコパル効果 / 悪性黒色腫 / 免疫チェックポイント阻害薬

研究開始時の研究の概要

近年、進行期メラノーマに対する免疫チェックポイント阻害薬が予後の延長に寄与している。しかし奏効率は30％程度である。現在我々は、免疫療法不応例に次世代がん治療であるホウ素中性子捕捉療法（BNCT）と免疫チェックポイント阻害薬による新規複合免疫療法を計画している。
本研究はその前臨床研究として、①BNCTによる免疫増強因子に関して、メラノーマ細胞やマウスモデルを用いての検証を世界に先駆けて行い、免疫チェックポイント阻害薬投与中のメラノーマ患者において免疫増強因子の再評価を行う。さらに、②新規ホウ素薬剤を作製し、メラノーマBNCTの治療効率を高めることに挑戦する。

研究成果の概要

ペプチドにより構成されるナノ粒子とホウ素薬剤（BSH）を混合するだけで容易に作成可能な世界初のホウ素薬剤を開発した。従来薬剤（BSH）と比較して数十倍高いホウ素濃度の細胞内取り込みになることを確認した。BNCTがん治療に使用可能な新しいホウ素薬剤の候補薬剤へ寄与できることが期待される。メラノーママウスモデルのBNCT免疫複合療法実験では動物モデルにより抗PD-1抗体＋BNCT併用による免疫増強効果とアブスコパル効果を証明した。さらに『進行期メラノーマ患者における予後調査・解析』の観察研究も順調にエントリーできている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

メラノーマ動物モデルを用いた実験でBNCTによる免疫療法増強効果とアブスコパル効果が確認できた。BNCTが免疫チェックポイント阻害薬が奏効しない進行期メラノーマ患者の治療選択肢として期待でき、共同研究を進めている進行期メラノーマに対するBNCTの複合免疫療法の臨床研究に発展できる。メラノーマに対して研究レベルで局所療法としてBNCTが施行されているが、免疫複合療法という観点から進行期メラノーマ症例に対する新規治療法をめざすことは画期的である。さらに免疫療法との相乗効果を期待できる複合免疫療法構想は、BNCTの適応が予想される頭頸部癌や乳癌、消化器癌などへも発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A case of Japanese spotted fever with asymptomatic cerebral infarction and pulmonary artery embolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii Eriko、Yamasaki Osamu、Kajita Ai、Akamatsu Yuki、Kawamoto Tomoko、Miyake Tomoko、Tadokoro Koh、Takaya Yoichi、Morizane Shin
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 33 号: 1 ページ: 45-47
  • DOI: 10.1684/ejd.2023.4413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Buruli ulcer caused by Mycobacterium ulcerans subsp. shinshuense: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimori Takumi、Hagiya Hideharu、Iio Koji、Yamasaki Osamu、Miyamoto Yuji、Hoshino Yoshihiko、Kakehi Ayaka、Okura Mami、Minabe Hiroshi、Yokoyama Yukika、Otsuka Fumio、Higashikage Akihito
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 29 号: 5 ページ: 523-526
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy comparison between anti-PD-1 antibody monotherapy and anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy as first-line immunotherapy for advanced acral melanoma: A retrospective, multicenter study of 254 Japanese patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yasuhiro、Namikawa Kenjiro、Kiniwa Yukiko、Kato Hiroshi、Yamasaki Osamu、Yoshikawa Shusuke、Maekawa Takeo、Matsushita Shigeto、Takenouchi Tatsuya、Inozume Takashi、Nakai Yasuo、Fukushima Satoshi、et al.
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 176 ページ: 78-87
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2022.08.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reddish Tumour with Scar on the Right Thigh: A Quiz (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukushiro Michihito、Chinuki Yuko、Ota Masataka、Honda Sakae、Yamasaki Osamu
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereologica 巻: 102
  • DOI: 10.2340/actadv.v102.2456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimicrobial activity of ozenoxacin and other antimicrobials against Staphylococcus aureus strains isolated from clinical skin specimens in Japan in 2019 and 2020 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Ichiro、Kanayama Shoji、Yamasaki Osamu
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 28 号: 12 ページ: 1693-1696
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Probability scoring system of intravascular large B-cell lymphoma for the application of random skin biopsy: A?retrospective cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Takigawa Mikiko、Yamasaki Osamu、Nomura Hayato、Miyake Tomoko、Yanai Hiroyuki、Morizane Shin
  • 雑誌名: JAAD International 巻: 9 ページ: 146-152
  • DOI: 10.1016/j.jdin.2022.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete Genome Sequence of a Hyaluronate Lyase HysA- and HysB-Producing, Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Sequence Type 30, Staphylococcal Cassette Chromosome mec Type IVc Strain Isolated from Furunculosis in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuma Koizumi、Junzo Hisatsune、Atsushi Toyoda、Osamu Yamasaki、Jun Kaneko、Motoyuki Sugai
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements 巻: 11(9) 号: 9 ページ: 30822-30822
  • DOI: 10.1128/mra.00308-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRAF Immunoexpression Can Be Intralesionally Heterogeneous but BRAF V600E Mutation Status Is Intralesionally Homogeneous and Interlesionally Concordant in Melanoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Kota、Goto Keisuke、Kukita Yoji、Honma Keiichiro、Isei Taiki、Sugihara Satoru、Taniguchi Kohei、Yamasaki Osamu
  • 雑誌名: The American Journal of Dermatopathology 巻: Publish Ahead of Print 号: 7 ページ: 478-487
  • DOI: 10.1097/dad.0000000000002146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proton beam therapy followed by pembrolizumab for giant ocular surface conjunctival malignant melanoma: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuo T, Yamasaki O, Tanaka T, Katsui K, Waki T.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 16 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2445
  • NAID: 120007178403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world efficacy of anti-PD-1 antibody or combined anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 antibodies, with or without radiotherapy, in advanced mucosal melanoma patients: A retrospective, multicenter study (2021)
  • 著者名/発表者名: Umeda Y, Yoshikawa S, Kiniwa Y, Maekawa T, Yamasaki O, Isei T, Matsushita S, Nomura M, Nakai Y, Fukushima S, Saito S, Takenouchi T, Tanaka R, Kato H, Otsuka A, Matsuya T, Baba N, Nagase K, Inozume T, Onuma T, Kuwatsuka Y, Fujimoto N, Kaneko T, Onishi M, Namikawa K, Yamazaki N, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 157 ページ: 361-372
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2021.08.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Inozume T, Kawazu M, Ueno T, Nagasaki J, Tanji E, Honobe A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kawasaki T, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Ikehara Y, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Matsue H, Togashi Y.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 9 号: 11 ページ: e003134-e003134
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003134
  • NAID: 120007175403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-PD-1 antibody monotherapy versus anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy as first-line immunotherapy in unresectable or metastatic mucosal melanoma: a retrospective, multicenter study of 329 Japanese cases (JMAC study). (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Namikawa K, Yoshikawa S, et al
  • 雑誌名: ESMO Open. 巻: 6 号: 6 ページ: 100325-100325
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multifunctionality of CD8+ T cells and PD-L1 expression as a biomarker of anti-PD-1 antibody efficacy in advanced melanoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Manabe K, Yamasaki O, Nakagawa Y, Miyake T, Udono H, Morizane S.
  • 雑誌名: J Dermatol, 巻: 48 号: 8 ページ: 1186-1192
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-assembling A6K peptide nanotubes as a mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) delivery system for boron neutron capture therapy (BNCT) (2021)
  • 著者名/発表者名: Michiue H, Kitamatsu M, Fukunaga A, Tsuboi N, Fujimura A, Matsushita H, Igawa K, Kasai T, Kondo N, Matsui H, Furuya S.
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 330 ページ: 788-796
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute pancreatitis without abdominal pain induced by administration of nivolumab and ipilimumab (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Koichiro、Oka Kosuke、Son Reina、Honda Hiroyuki、Sakae Hiroyuki、Hasegawa Kou、Horiguchi Shigeru、Kato Hironari、Yamasaki Osamu、Otsuka Fumio
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: - 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/24725625.2021.1899444
  • 査読あり
• [学会発表] ホウ素薬剤開発の現状 ~基礎研究より橋渡し研究へ向けて～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 道上宏之
  • 学会等名: 第1回量子医療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] CD8 T cells multifunctionality and PD-L1 expression as a biomarker of anti-PD-1 antibodies in advanced melanoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabe S, Yamasaki O, Eikawa S, Kimura Y, Nakagawa Y, Miyake T, Udono H, Morizane S.
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会