endoglinを標的とした血管肉腫に対する新規治療法

• 研究課題/領域番号: 20K08675
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 梶原 一亨 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90433036)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: angiosarcoma / endoglin / TGF-beta / 血管肉腫 / siRNA / 抗腫瘍効果 / エンドグリン / 分子標的薬 / TGF-β / ALK

研究開始時の研究の概要

希少且つ難治な血管肉腫に対する病態解明に関して、endoglinを中心としたTGF-βシグナル伝達経路の視点から解明し、新規治療法を探索する。TGF-βシグナル伝達経路は腫瘍の悪性度に関与し、TGF-β III型受容体(TβRIII)であるendoglinは血管内皮細胞特異的に発現している。研究項目は、①血管肉腫におけるTGF-βシグナル伝達経路に関連する各種分子の発現レベル解析②血管肉腫に関するendoglin阻害による抗腫瘍効果の検討③endoglinが関与する血管肉腫進展の分子メカニズム解明④疾患モデルマウスを用いた新規治療法の探索⑤血管肉腫の新規セルライン開発である。

研究成果の概要

１）血管肉腫患者組織および培養細胞株ではendoglinが過剰発現していたこと、２）血管肉腫はTGF-β刺激により誘導される過剰なendoglin発現により進展すること、３）Endoglin阻害により細胞数の減少及びアポトーシスの増加、遊走能・浸潤能低下、管腔形成能及びWarburg効果の抑制を認めること、４）血管肉腫におけるendoglinの阻害は、Smad非依存性TGF-βシグナル伝達の調節を通じて抗腫瘍効果を発揮することを明らかにした。endoglinは、血管肉腫の新規治療標的になる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

血管肉腫は、標準治療が確立されておらず、難治性の肉腫である。進行例では、化学療法が主体となるが、未だ有効な治療法が確立されていない。そのために、血管肉腫に対する新規治療の開発は急務である。今回、endoglin阻害による血管肉腫の抗腫瘍効果およびその分子メカニズムを解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulated androgen receptor variant‐7 mRNA and protein in extramammary Paget's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada‐Kanazawa S., Mijiddorj M.T., Kajihara I., et al.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 36 号: 9
  • DOI: 10.1111/jdv.18229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of maximum standardized uptake value of positron emission tomography/computed tomography as prognostic factor in extramammary Paget’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusaba Yudo、Kajihara Ikko、Sawamura Soichiro、Kanemaru Hisashi、Makino Katsunari、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Morinaga Jun、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 号: 6 ページ: 508-514
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intertumor and intratumor heterogeneity of PIK3CA mutations in extramammary Paget’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusaba Yudo、Kajihara Ikko、Myangat Tselmeg Mijiddorj、Tanaka Kenichiro、Sakamoto Ryoko、Maeda‐Otsuka Saki、Yamada‐Kanazawa Saori、Sawamura Soichiro、Kanemaru Hisashi、Nishimura Yuki、Nakamura‐Kashiwada Kayo、Makino Katsunari、Miyashita Azusa、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - 号: 5 ページ: 508-514
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic landscape of circulating tumour DNA in metastatic extramammary Paget's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Sawamura, T. Mijiddorj Myangat, I. Kajihara, K. Tanaka, M. Ide, R. Sakamoto, S. Otsuka-Maeda, H. Kanemaru, Y. Nishimura, S. Kanazawa-Yamada, K. Kashiwada-Nakamura, N. Honda, K. Makino, J. Aoi, T. Igata, T. Makino, S. Masuguchi, S. Fukushima, H. Ihn
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: － 号: 3 ページ: 341-348
  • DOI: 10.1111/exd.14476
  • 査読あり
• [学会発表] 乳房外パジェット病の悪性化機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 梶原一亨
  • 学会等名: 第121回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演