| 研究課題/領域番号 |
20K08680
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
古宮 栄利子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (90647009)
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| 研究分担者 |
高森 建二 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40053144)
冨永 光俊 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (50468592)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | かゆみ過敏 / アロネーシス / 神経ペプチド / CD26 / オピオイド / かゆみ / 機械的かゆみ / itch scratch cycle |
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| 研究開始時の研究の概要 |
かゆみを伴う皮膚では、通常では侵襲性のない刺激がかゆみを誘発する「アロネーシス」という現象がおこる。アロネーシスの発現機序として、患部皮膚での神経伸長が報告されてきた。しかし申請者は、CD26欠損マウスが神経伸長の変化を伴わずにアロネーシスを起こすことを発見した。また、同マウスの皮膚にCD26を補充すると、アロネーシスは即座に抑制された。そこで本研究は、アロネーシス発症・調節の新たな分子メカニズムを、CD26欠損マウスを用いて解明することを目的とし、既知の神経伸長とは異なる、CD26依存的発現経路・アロネーシス発現因子の同定と、即効性の高い抗かゆみ過敏治療薬の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
アロネーシスとは知覚過敏現象のひとつで、通常は侵襲性のない機械刺激をかゆみと感じる現象を指す。研究代表者は、CD26欠損マウスの検討から、CD26の有するジペプチジルペプチターゼIV(DPPIV)酵素活性がアロネーシスを抑制していることを見出し、CD26によって調節を受けるアロネーシス促進因子として、選択的mu-オピオイドリガンドであるエンドモルフィン(EM-1,EM-2)を同定した。
しかしEMは、機械刺激によるアロネーシスのみでなく、無刺激下の自発的かゆみを促進するのに対し、CD26欠損マウスでは、アロネーシスのみが亢進していた。この原因を明らかにする目的で、EM-1,EM-2の濃度を振ったところ、EM-1,EM-2は高濃度ではアロネーシスと自発的かゆみの両方を促進するのに対し、低濃度ではアロネーシスのみを亢進することが示された。このことから、CD26欠損マウスにおけるEM-1,EM-2の濃度が低く、アロネーシスのみを亢進させた可能性が考えられる。
また自発的かゆみはC線維を、触覚はA-beta線維を介して脳まで伝達されることが知られているが、アロネーシスの伝達経路は解明されていない。そこで今回、EM-1,EM-2がどの神経線維を介してアロネーシスを伝達しているのかを解明を試みた。免疫染色の結果、EM-1およびEM-2はC線維マーカーのperipherin、A-beta線維マーカーのNF200の両方と共染色が観察された。そこで 、細胞膜透過性を低下させた局所麻酔薬QX-314と末梢神経の種類に特異的な受容体のアゴニスト(A-beta線維: TLR5アゴニストFlagellin、C線維: Capsaicin)をマウスに同時に作用させ、神経の選択的な阻害実験を試みた。その結果、２つのEMはA-beta線維を介してアロネーシスを誘導していることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
EM-1およびEM-2の機械的かゆみ誘導能およびCD26/DPPIVによるその調節メカニズムに関する論文を投稿したところ、査読者により多くの質問やコメントを得た。それら質問に全て答えるには、動物行動学実験の他、細胞学的な実験の実施が必要であった。現在、それらの質問・コメントから着想を得て、更に詳細な機序の解明を試みはじめている。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、EM-1とEM-2の機能について、より詳細な解明を行う予定である。前述のとおり論文投稿時に査読者から寄せられた質問やコメントのうち、特に「EM-1、EM-2は肥満細胞を脱顆粒するかどうか？」および「EM-1とEM-2の切断断片は、MORと結合できなくなっているか？」に着目し、肥満細胞やMOR発現細胞といった各種細胞を用いた実験を予定している。
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