アリル炭化水素受容体アゴニストによるアトピー性皮膚炎新規治療薬開発と標的探索

• 研究課題/領域番号: 20K08692
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 古江 増隆 九州大学, 医学研究院, 教授 (70134583)
• 研究分担者: 辻 学 九州大学, 大学病院, 講師 (20423551)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: アリル炭化水素受容体 / IL-24 / フィラグリン / アリル炭化水素容体アゴニスト

研究開始時の研究の概要

我々はこれまでAryl hydrocarbon receptor (AHR)のagonistの一部が、皮膚バリア機能を増強させ、Th2/Th22の作用を抑制し、抗酸化作用も発揮することを 明らかにしてきた。最近、AHRのnatural agonistであるTapinarofがアトピー性皮膚炎に有効であるとする臨床試験の結果が報告され、AHR agonistsへの学術的注目は高まっているが、その作用機序の詳細は未解明である。本研究の目的は、皮膚バリア機能を増強させる創薬可能なAHR agonistsを効率よくスクリーニングすることである。

研究実績の概要

アリル炭化水素受容体アゴニストによるアトピー性皮膚炎新規治療薬開発と標的探索のために、今年度は現在臨床試験中であるタピナロフがアリル炭化水素受容体結合後に、どのようなシグナル経路を刺激して、表皮細胞に影響を与えるのかを検討した。まずタピナロフがアリル炭化水素受容体を刺激しフィラグリンやロリクリンなどのバリア関連蛋白群の発現を増加させることを確認した。同時にタピナロフはアリル炭化水素受容体を介してインターロイキン２４産生を誘導し、インターロイキン２４はフィラグリンやロリクリンなどのバリア関連蛋白群の発現を低下させるシグナルも発生させていることも明らかにした。インターロイキン２４による負のシグナルは、JAK阻害剤を併用することで、キャンセルしうることを確認できた。このことから、今後の標的物質探索には、標的物質によるバリア関連蛋白群の発現の評価とインターロイキン２４産生能の評価を組み合わせてスクリーニングすることが重要はないかと考えた。