骨髄不全症候群のT細胞遺伝子変異像による免疫異常の病態解明と新規治療指標開発

• 研究課題/領域番号: 20K08709
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 石田 文宏 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (80311695)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 赤芽球癆 / 遺伝子変異 / 貧血 / クローン性造血 / STAT3 / T細胞 / エピゲノム修飾 / 骨髄不全症候群 / 体細胞変異 / bone marrow failure / pure red cell aplasia / T cell

研究開始時の研究の概要

骨髄不全症候群(BMF)は後天性の骨髄造血障害により血球減少を来す難治性の血液疾患群である。BMFは主として免疫抑制療法で治療されるが、免疫病態の詳細は不明な点も多い。
本研究ではBMF症例のT細胞の遺伝子を網羅的に解析し、T細胞の遺伝子変異像と臨床像の関係を調べる。そして、BMFについて、より適切な分類・診断・治療選択に有用となるT細胞の遺伝子変異像をマーカーとした新規指標を確立する。

研究成果の概要

後天性の造血障害で生ずる骨髄不全症候群の分子病態をよりよく理解し診療に役立てるため、Ｔ細胞を含めた血液細胞の遺伝子変異像を調べた。成人赤芽球癆症例を対象に、末梢血細胞の全エクソン解析および標的シークエンス法解析を行った。これまで報告されていたSTAT3遺伝子変異に加え、エピゲノム修飾遺伝子などクローン性造血関連遺伝子を含めた一連の遺伝子に変異を認めた。遺伝子変異の一部は赤芽球癆の病型や臨床像と関連し、また、同じ細胞性免疫異常の関与が明らかな再生不良性貧血と異なる変異像を示した。
特徴的な遺伝子群変異に基づく情報は赤芽球癆の診断・鑑別・病型分類および治療法選択に有用である可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄不全症候群は後天性に造血が障害されて貧血などの血球減少を呈し慢性に経過し、しばしば難治性である。骨髄不全症候群の多くは赤芽球癆を含め厚生労働省の指定難病に指定されている。赤芽球癆には多くの病型があり、初期治療で免疫抑制療法が奏効するものの、再燃や不応例も一定の割合で生じている。今回の研究により、赤芽球癆の遺伝子変異像を特定したことで赤芽球癆の病態のより深い理解につながり、赤芽球癆を含めた骨髄不全症候群の適切な診断や病型分類に役立てることができる。また、赤芽球癆の初期治療およびその後の治療法を選択に有用である可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [国際共同研究] UNIVERSITY OF HELSINKI(フィンランド)
• [国際共同研究] UNIVERSITY OF PADOVA(イタリア)
• [国際共同研究] UNIVERSITY OF VIRGINIA/CLEAVELAND CLINIC(米国)
• [雑誌論文] Somatic mutations in acquired pure red cell aplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Toru、Nakazawa Hideyuki、Ishida Fumihiro
  • 雑誌名: Seminars in Hematology 巻: 59 号: 3 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1053/j.seminhematol.2022.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of Acquired Pure Red Cell Aplasia: A Nationwide Epidemiologic Analysis with Two Registry Databases in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa H, Sakai K, Ohta A, Fujishima N, Matsuda A, Hosokawa K, Nakamura F, Nakao S, Mitani K, Ishida F
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 号: 24 ページ: 6282-6290
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006486
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-COX-2 autoantibody is a novel biomarker of immune aplastic anemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kelkka Tiina、Tyster Mikko、Lundgren Sofie、Feng Xingmin、Kerr Cassandra、Hosokawa Kohei、Huuhtanen Jani、Keranen Mikko、Patel Bhavisha、Kawakami Toruら
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 9 ページ: 2317-2327
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01654-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T cell clonal expansion and STAT3 mutations: a characteristic feature of acquired chronic T cell-mediated pure red cell aplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Fumihiro、Kawakami Toru、Yamane Taku、Maruyama Masae、Kobayashi Jun、Nishina Sayaka、Sakai Hitoshi、Higuchi Yumiko、Hamanaka Kazutoshi、Hirokawa Makoto、Nakao Shinji、Nakazawa Hideyuki、Ishida Fumihiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: ー 号: 6 ページ: 816-825
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03310-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel STAT5B mutations and characterization of TCRβ signatures in CD4+ T-cell large granular lymphocyte leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Bhattacharya D, Teramo A, Gasparini VR, Huuhtanen J, Kim D, Theodoropoulos J, Schiavoni G, Barila G, Vicenzetto C, Calabretto G, Facco M, Kawakami T, Nakazawa H, Falini B, Tiacci E, Ishida F, Semenzato G, Kelkka T, Zambello R, Mustjoki S
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 12 号: 2 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1038/s41408-022-00630-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum sphiongomyelin species profile is altered in hematological malignancies. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hori A, Ishida F, Nakazawa H, Yamaura M, Morita S, Uehara T, Honda T, Hidaka H.
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta. 巻: 514 ページ: 29-33
  • DOI: 10.1016/j.cca.2020.11.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishima N、Kohmaru J、Koyota S、Kuba K、Saga T、Omokawa A、Moritoki Y、Ueki S、Ishida F、Nakao S、Matsuda A、Ohta A、Tohyama K、Yamasaki H、Usuki K、Nakashima Y、Sato S、Miyazaki Y、Nannya Y、Ogawa S、Sawada K、Mitani K、Hirokawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 2253-2253
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81890-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High frequency of STAT3 gene mutations in T‐cell receptor (TCR)γδ‐type T‐cell large granular lymphocytic leukaemia: implications for molecular diagnostics (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamane T、Kawakami T、Sekiguchi N、Kobayashi J、Ueki T、Kobayashi H、Kawakami F、Nishina S、Sakai H、Oshimi K、Higuchi Y、Nakazawa H、Ishida F
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 190 号: 5 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1111/bjh.16820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary thyroid T‐cell lymphoma with leukemic manifestation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T、Nakazawa H、Ishida F
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 1 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1002/jha2.31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T(o) be, or (not) to B, or both? Somatically mutated clonal T cells in common variable immunodeficiency and related immunodeficiencies (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida F、Nakazawa H
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 12 ページ: 2702-2703
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.261982
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for patients with aggressive NK-cell leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A、Ishida F、Izutsu K、Yamasaki S、Chihara D、Suzumiya J、Mitsui T、Doki N、Sakai H、Kobayashi H、Kanda J、Fukuda T、Atsuta Y、Suzuki R
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 2 ページ: 347-356
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01009-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 後天性赤芽球癆の病態と治療研究の進歩 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石田文宏
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 ページ: 92-98
  • NAID: 130007937115
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular mechanisms of acquired pure red cell aplasia. (2022)
  • 著者名/発表者名: 石田文宏
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Mutational profiles of STAT3 and clonal hematopoiesis-related genes characteristic of acquired PRCA (2022)
  • 著者名/発表者名: 川上徹、山根拓、川上史裕、丸山正恵、井田夏実、水野裕雅、朝倉亜美、仁科さやか、酒井均、樋口由美子、中澤英之、石田文宏
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical and pathophysiological features of acquired pure red cell aplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fumihiro Ishida
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] T-gamma/delta large granular lymphocyte leukemia identified a subset of patients with more symptomatic disease: Analysis of a collaborative international cohort of 130 patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Barila G, Teramo A, Cheson H, Calabretto G, Chahal J, Vienzetto C, Almeida J, Shemo B, Min S, Gasparini VR, Pavan L, Oshimi K, Sokol L, Ishida F, Lamy T, Orfao A, Morice WG, Loughran T, Semenzato G, Zambello R.
  • 学会等名: 25th Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal T cells and STAT3 mutations in acquired pure red cell aplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami F, Kawakami T, Yamane T, Kobayashi J, Nishina S, Sakai H, Higuchi Y, Nakao S, Hirokawa M, Nakazawa H, Ishida F
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Specific immunophenotype of CD8+T cells in patients with refractory pure red cell aplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Yamane T, Kawakami F, Kobayashi J, Sekiguchi N, Nishina S, Sakai H, Higuchi Y, Nakazawa H, Ishida F
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Recent progress in the diagnosis and management of acquired pure red cell aplasia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida F
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CD5 down-regulation unique to STAT3-mutated CD8+T cells in PRCA patients associated with T-LGLL. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanabe M, Hosokawa K, Imi T, Nakagawa N, Kawakami T, Ishida F, Nakazawa H, Nakao S.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会