マウスモデルによるATLL腫瘍形成メカニズムの解明と腫瘍幹細胞プロファイルの同定

• 研究課題/領域番号: 20K08715
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 亀田 拓郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (30468029)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ATLL / HBZ / CARD11 / 癌 / シグナル伝達 / ウイルス / 成人T細胞白血病・リンパ腫 / 腫瘍幹細胞

研究開始時の研究の概要

成人T細胞白血病・リンパ腫（ATLL）では、CARD11変異に代表されるT細胞抗原受容体-NF-κB経路の遺伝子異常がリンパ球腫瘍化に直接的に関与すると推測されている。またこれらの遺伝子異常は腫瘍幹細胞様の性質を有する希少な細胞分画に集積し、階層的な腫瘍クローンを形成すると推測されている。本研究では、CARD11変異などのATLLでみられる遺伝子異常を導入した複数のマウスを用いて、腫瘍化機序の解明と標的治療の開発を行う。また、CARD11変異マウス、ヒト検体、ヒト検体の異種移植マウスなど、複数のモデルで腫瘍幹細胞様分画の遺伝子発現解析を行い、腫瘍幹細胞様の性質がどのように維持されるのかを明らかにする。

研究成果の概要

ウイルス遺伝子HBZを導入したマウス（HBZ TG）、TCR-NFκB経路を活性化するCARD11変異を導入したマウス（CARD11 TG）、これらの異常を組み合わせたマウス（2重異常TG）を解析した。HBZ TGとCARD11 TGは緩徐な、2重異常TGは急速なリンパ増殖性疾患を発症し、これらのモデルマウスがATL病態を再現することを明らかにした。二重異常TGでは、増殖に関連するgene setの発現亢進がみられ、ヒト急性型ATL検体でみられる異常なgene setの約8割が再現されていた。TCR-NFκB経路の変異に伴うNFκB活性化とHBZがATL分子病態を形成することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HBZ TG、CARD11変異TG、二重異常TGの各マウスの解析から、ATLの分子病態を明らかにした（Communications Biology. Kameda et al. 2022）。二重異常TGマウスでは、ATL検体と類似したTCR/NF-κB経路の活性化と、生後半年でのリンパ増殖性疾患の発症が観察され、また、CD4 T cellにおいてはヒトATL検体と類似した遺伝子発現異常が観察されたことから、ATLの基本的な分子病態の形成機序が明らかになった。今後、分子病態に即した新規治療の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Integrated genetic and clinical prognostic factors for aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kameda Takuro、Kataoka Keisuke、Kamiunten Ayako、 et al
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - 号: 8 ページ: 2178-2191
  • DOI: 10.3324/haematol.2022.281510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognosis of Indolent Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Tahira Y, Sekine M, Sato S, Ishizaki J, Takeuchi M, Akizuki K, Kamiunten A, Shimoda H, Toyama T, Maeda K, Yamashita K, Kawano N, Kawano H, Hidaka T, Yamaguchi H, Kubuki Y, Kitanaka A, Matsuoka H, Shimoda K
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 号: 4 ページ: 710-710
  • DOI: 10.3390/v14040710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic isoform switch of tumor suppressor BCL11B in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Permatasari HK, Nakahata S, Ichikawa T, Fauzi YR, Kiyonari H, Shide K, Kameda T, Shimoda K, Ono M, Taki T, Taniwaki M, Futakuchi, Morishita K.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 111 ページ: 41-49
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2022.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oral histone deacetylase inhibitor tucidinostat ( <scp>HBI</scp> ‐8000) in patients with relapsed or refractory adult T‐cell leukemia/lymphoma: Phase <scp>IIb</scp> results (2022)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya A, Izutsu K, Jo T, Yoshida S, Tsukasaki K, Ando K, Choi I, Imaizumi Y, Kato K, Kurosawa M, Kusumoto S, Miyagi T, Ohtsuka E, Sasaki O, Shibayama H, Shimoda K, Takamatsu Y, Takano K, Yonekura K, Makita S, Taguchi J, Gillings M, Onogi H, Tobinai K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 8 ページ: 2778-2787
  • DOI: 10.1111/cas.15431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CARD11 mutation and HBZ expression induce lymphoproliferative disease and adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuro Kameda, ...Sho Kubota.... , Kazuya Shimoda
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 1309-1309
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04284-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-genome landscape of adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogure Y, Kameda T, Koya J, Yoshimitsu M, Nosaka K, Yasunaga JI, Imaizumi Y, Watanabe M, Saito Y, Okada A, Kakiuchi N, Nannya Y,Kitanaka A, Hidaka M, Nakano N, Utsunomiya A, Sica RA, Acuna-Villaorduna A, Janakiram M, Shah U, Shibata T, Takeuchi K, Ogawa S, Ye BH, Shimoda K, Kataoka K（他20名、26番目）
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 号: 7 ページ: 967-982
  • DOI: 10.1182/blood.2021013568
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Cell Analysis of the Multicellular Ecosystem in Viral Carcinogenesis by HTLV-1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Koya J, Saito Y, Kameda T, Kogure Y, Yuasa M, Nagasaki J, McClure MB, Shingaki S, Tabata M, Tahira Y, Akizuki K, Kamiunten A, Sekine M, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Nakano N, Utsunomiya A, Togashi Y, Ogawa S, Shimoda K, Kataoka K
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: 2 号: 5 ページ: 450-467
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-21-0044
  • NAID: 120007145001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Higher average chemotherapy dose intensity improves prognosis in patients with aggressive adult T‐cell leukemia/lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekine M, Kameda T, Shide K, Maeda K, Toyama T, Kawano N, Takeuchi M, Kawano H, Sato S, Ishizaki J, Kukita T, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Hidaka T, Yamashita K, Matsuoka H, Kitanaka A, Kubuki Y, Shimoda K
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 106 号: 3 ページ: 398-407
  • DOI: 10.1111/ejh.13565
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of soluble CADM1 as a novel marker for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Syahrul C, Nakatake A, Sakamoto K, Yoshihama M, Nishikata I, Ukai Y, Matsuura T, Kameda T, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Ito A, Takemoto S, Nakano N, Saito M, Iwanaga M, Sagara Y, Mochida K, Amano M, Maeda K, Sueoka E, Okayama A, Utsunomiya A, Shimoda K, Watanabe T, Morishita K.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 2 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Integrated genetic and clinical prognostic factors for aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kameda T,Kataoka K,Kamiunten A,Hidaka M,Miyoshi H,Nakano N,Nosaka K,Yoshimitsu M,Yasunaga J,Kogure Y,Shide K,Miyahara M,Sakamoto T,Hidaka T,Kubuki Y,Koya J,Imaizumi Y,Kato K,Tokunaga M,Takaori A,Miyazaki Y,Akashi K,Ishitsuka K,Matsuoka M,Ohshima K,Watanabe T,Kitanaka A,Utsunomiya A,Ogawa S,Shimoda K
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Loss of EZH2 does not affect the severity of murine myeloproliferative neoplasms with CALR mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kamiunten, Yuki Tahira，Keiichi Akizuki，Masaaki Sekine， Takuro Kameda，Kotaro Shide，Tomonori Hidaka，Yoko Kubuki， Kazuya Shimoda
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] CARD11E626K and HBZ form ATL-like gene expression profile and acceralate T-cell proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuro Kameda, Yasunori Kogure，Takako Yokomizo， Ayako Kamiunten，Junji Koya，Kotaro Shide，Sho Kubota， Yuki Tahira，Keiichi Akizuki，Masaaki Sekine，Tomonori Hidaka， Yoko Kubuki，Daisuke Morishita，Akira Kitanaka，Goro Sashida， Keisuke Kataoka，Seishi Ogawa，Kazuya Shimoda
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MALT1 阻害薬の開発とATL に対する治療効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上運天綾子、森下大輔、亀田拓郎、木暮泰寛、幣光太郎、田平優貴、南谷泰仁、依田成玄、秋月渓一、関根雅明、日高智徳、久冨木庸子、水谷明生、杉山緑、有川泰由、三宅洋、片岡圭亮、小川誠司、下田和哉
  • 学会等名: 第82 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATL で好発する機能獲得型変異CARD11E626KはマウスにおけるHBZ 誘導性の炎症を亢進させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 亀田拓郎、幣光太郎、上運天綾子、田平優貴、秋月渓一、関根雅明、日高智徳、久冨木庸子、杉山緑、森下大輔、下田和哉
  • 学会等名: 第82 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 化学療法のdose intensity とmogamulizumab 投与がaggressive ATLL の予後を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 関根雅明、亀田拓郎、幣光太郎、前田宏一、外山孝典、河野徳明、武内正紀、河野浩、佐藤誠一、石崎淳三、久木田稔正、上運天綾子、秋月渓一、田平優貴、下田晴子、日高智徳、山下清、松岡均、下田和哉
  • 学会等名: 第82 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] マルチオミクス単一細胞解析によるHTLV-1 感染状態およびATL における細胞動態の網羅的解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古屋淳史、斎藤優樹、亀田拓郎、木暮泰寛、Marni Mcclure、新垣清登、吉藤康太、田畑真梨子、上運天綾子、幣光太郎、下田和哉、片岡圭亮
  • 学会等名: 第82 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Whole-Genome Analysis of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kogure Y,Kameda T, Koya J, Kamiunten A, Shide K, Hidaka T, Kubuki Y, Yoshimitsu M, Nosaka K, Imaizumi Y :
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Dissecting Multicellular Ecosystems of HTLV-1 Infection and ATL By Multi-Omics Single Cell Analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Koya J,Saito Y, Kameda T, Kogure Y, Marni B McClure, Shingaki S, Tabata M, Kamiunten A, Shide K, Shimoda K :
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] CARD11 Mutation Induces Oligoclonal Expansion of T-Cells, and Accelerates ATL Development in Combination with HBZ (2020)
  • 著者名/発表者名: Kameda T,Shide K, Kamiunten A, Yuki T, Sekine M, Akizuki K, Hidaka T, Kubuki Y, Sugiyama M, Morishita D :
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会