| 研究課題/領域番号 |
20K08719
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
安部 良 帝京大学, 公私立大学の部局等, 教授 (20159453)
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| 研究分担者 |
小幡 裕希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
鈴木 利宙 帝京大学, 医学部, 助教 (50530135)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 急性骨髄性白血病 / FLT3変異 / 細胞内局在 / FLT3 / 変異型チロシンキナーゼ / FLT3-ITD / 分子標的薬 / 細胞内輸送阻害剤 / 細胞内分子イメージング / オルガネラ / チロシンリン酸化シグナル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本申請課題では、急性骨髄性白血病 (acute myelogenous leukemia: AML) の大きな原因の一つとして知られている変異FLT3チロシンキナーゼが、細胞内の「いつ・どこで・どのように増殖シグナルを発信しているのか」を明らかにし、オルガネラ局在および安定化の分子機構の解明を試みる。そのために、(1) 変異FLT3の局在・リン酸化のイメージング, (2) 共免疫沈降-質量解析, 阻害剤パネルによるFLT3の異常局在の原因分子の同定, (3) 動物実験に用いることができる細胞内輸送ブロッカーのAML治療薬としての検討を試みる。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、急性骨髄性白血病 (acute myelogenous leukemia: AML) の約30%のケースで認められるFLT3 (fms-like tyrosine kinase 3) の恒常的活性化変異体の局在異常と増殖シグナルの発信の関係について明らかにすることを目的としている。本課題では、AMLのFLT3変異体が、ゴルジ領域に特徴的な局在を示すことと、その停留の原因は、自身のキナーゼ活性であることを見出した。さらに、FLT3は、新規合成後の初期分泌の過程で、下流分子を活性化することを明らかにした。今後、本メカニズムの理解に基づいた治療薬の概念実証研究等の波及的展開が期待される。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
AMLのFLT3変異体の細胞内局在については、野生型と異なることは報告されていたが、詳細な位置はブラックボックスに包まれていた。本研究で、複数のAML細胞株で、FLT3変異体がゴルジ領域に局在することを示したことで、長らくの課題を解決できたものと考えられる。さらに、その局在と増殖シグナル発信がカップルしていることから、局在制御によるチロシンリン酸化シグナルの新規阻害戦術の開発が期待される。また、FLT3をターゲットとした既存分子標的薬が投与されている際のFLT3の細胞膜レベルの亢進も確認されたことから、それを応用した抗体医薬品とのコンビネーション治療も示唆された。
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