| 研究課題/領域番号 |
20K08736
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
吉満 誠 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (70404530)
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| 研究分担者 |
石塚 賢治 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10441742)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 成人T細胞白血病リンパ腫 / CARD11 / PROTAC / 結晶構造解析 / ATL / PLCG1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL)への新規治療薬を開発するために、ATLにおいて機能獲得型変異を有するCARD11を標的とする。CARD11は足場タンパクであり、活性中心をもたないことからPROTAC技術によりCARD11 degraderの開発を目指す。CAR11結合コンパウンドのin silicoでの解析のため、まずCARD11の結晶構造を明らかにする。その結晶構造に対してCARD11結合分子候補をスクリーニングする。CARD11結合コンパウンドをPROTACs技術を用いて、CARD11 degraderを作成し、新規抗ATL創薬を目指す。
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| 研究成果の概要 |
成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)へ標的蛋白質分解誘導化合物（PROTAC）を用いた新規治療薬開発を目指した。ATLの多くの例でCARD11の機能獲得型変異を認めることから、CARD11を標的とした。CARD11と結合する物質の探索のため、X線結晶構造解析を進めた。CARD11全長では結晶が得られず、C端末のSH3-GUKドメインの部分結晶構造化について、検討を行った。さらにSH3ドメインのみの結晶化についても並行して行った。様々な条件での結晶化を試みたが、SH3-GUKドメインのSH3とGUKの間にある特定の配列で切断していることが判明した。変異導入による切断点の削除を目指している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
PROTAC技術を用いてATLへの新規治療薬の開発を目指した初の研究である。標的蛋白として多数例で機能獲得型変異を有しているCARD11を標的とした。これまでCARD11の蛋白構造は解かれておらず、その解析を試みた。創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）の支援を受けることもできた。適切な支援のもとに検討されたため、X線結晶構造解析でのCARD11の構造解析が困難であることが明らかとなった。Cryo電顕などを用いた取り組みも必要である可能性が示唆された。
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