多発性骨髄腫の病態形成に関わる抗腫瘍免疫機構の解析研究

• 研究課題/領域番号: 20K08743
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 田中 宏和 近畿大学, 医学部, 臨床教授 (40360846)
• 研究分担者: 松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083) ; 頼 晋也 近畿大学, 医学部, 講師 (70460855) ; 森田 泰慶 近畿大学, 医学部, 准教授 (80411594)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 骨髄微小環境 / 腫瘍免疫 / 幹細胞

研究開始時の研究の概要

多発性骨髄腫（MM）の治療奏効や再発等に関わる免疫動態の詳細は、未だ明らかではない。申請者らは、表面抗原で特徴づけられるMM細胞中に、幹細胞活性、治療抵抗性、および免疫回避能を有するclonogenicな細胞が数%存在し、MM幹細胞として機能していることを見出した。本研究では、治療前後の様々な奏効状態にあるMM幹細胞を用いて、その分子遺伝学的特性を明らかにする。また、同時に存在する抗腫瘍免疫担当細胞の特性を解析することで、MMの病態と抗腫瘍免疫との関連を包括的に明らかにする。これらの結果をもとに、MM幹細胞を標的とした新規治療法、および免疫状態を指標とした至適治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

本研究は、MM（幹）細胞における免疫チェックポイント分子の発現を解析するとともに、抗骨髄腫免疫を担当する細胞の特性を解析し、MMにおける抗腫瘍免疫機構を明らかにすることを目的とした。免疫抑制分子の発現は、幹細胞分画に有意に高く、初発症例よりも再発難治例により強いことを見出した。幹細胞分画に含まれる免疫担当細胞を組織的に比較した結果、抵抗例では幹細胞集団により多くの抑制性細胞が誘導されていた。さらに、幹細胞分画に発現する免疫チェックポイント分子は、腫瘍細胞と免疫担当細胞との共培養において細胞障害活性を抑制したが、特定の分子ではなく、症例ごとに免疫抑止に関わる分子は異なることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、種々がんに対して免疫チェックポイント分子を標的とした治療法が実用化されているが、骨髄腫では、抗PD-1抗体単剤ではほとんど効果が認められていない。この一因として各免疫チェックポイント分子の発現、および機能が症例ごと、さらには病期により異なっていることが明らかとなり、この成果は今後抗骨髄腫免疫を標的とした治療戦略を構築する上で有用な基盤となる。

研究成果

• [雑誌論文] CD34+ myeloma cells with self-renewal activities are therapy-resistant and persist as MRD in cell cycle quiescence. (2022)
  • 著者名/発表者名: Serizawa K; Tanaka H; Ueda T; Fukui A; Kakutani H; Taniguchi T; Inoue H; Kumode T; Taniguchi Y; Rai S; Hirase C; Morita Y; Espinoza JL; Tatsumi Y; Ashida T; Matsumura I
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 115 号: 3 ページ: 336-349
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03261-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-type lectin-like receptor 2 specifies a functionally distinct subpopulation within phenotypically defined hematopoietic stem cell population that contribute to emergent megakaryopoiesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumode Takahiro、Tanaka Hirokazu、Esipinoza Jorge Luis、Rai Shinya、Taniguchi Yasuhiro、Fujiwara Ryosuke、Sano Keigo、Serizawa Kentaro、Iwata Yoshio、Morita Yasuyoshi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 3 ページ: 310-321
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03220-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monocyte or white blood cell counts and β2 microglobulin predict the durable efficacy of daratumumab with lenalidomide (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Kanda J, Kaneko H, Imada K, Yamamura R, Kosugi S, Shimura Y, Ito T, Fuchida SI, Uchiyama H, Fukushima K, Yoshihara S, Hanamoto H, Tanaka H, Uoshima N, Ohta K, Yagi H, Shibayama H, Onda Y, Tanaka Y, Adachi Y, Matsuda M, Iida M, Miyoshi T, Matsui T, Takahashi R, et al. Kansai Myeloma Forum.
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Hematology 巻: 13
  • DOI: 10.1177/20406207221142487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world effectiveness and safety analysis of carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone and carfilzomib-dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: a multicenter retrospective analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Onda Y, Kanda J, Kaneko H, Shimura Y, Fuchida SI, Nakaya A, Itou T, Yamamura R, Tanaka H, Shibayama H, Shimazu Y, Uchiyama H, Yoshihara S, Adachi Y, Matsuda M, Hanamoto H, Uoshima N, Kosugi S, Ohta K, Yagi H, Kanakura Y, Matsumura I, Hino M, Nomura S, Shimazaki C, Takaori-Kondo A, Kuroda J; Kansai Myeloma Forum.
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Hematology 巻: 13
  • DOI: 10.1177/20406207221104584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chlorpromazine cooperatively induces apoptosis with tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated lung cancer cell lines and restores the sensitivity to gefitinib in T790M-harboring resistant cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Ryosuke、Taniguchi Yasuhiro、Rai Shinya、Iwata Yoshio、Fujii Aki、Fujimoto Ko、Kumode Takahiro、Serizawa Kentaro、Morita Yasuyoshi、Espinoza J. Luis、Tanaka Hirokazu、Hanamoto Hitoshi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 626 ページ: 156-166
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expression of T‐cell‐associated immune markers predicts poor prognosis in patients with follicular lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Rai Shinya、Inoue Hiroaki、Sakai Kazuko、Hanamoto Hitoshi、Matsuda Mitsuhiro、Maeda Yasuhiro、Haeno Takahiro、Watatani Yosaku、Kumode Takahiro、Serizawa Kentaro、Taniguchi Yasuhiro、Hirase Chikara、Espinoza J. Luis、Morita Yasuyoshi、Tanaka Hirokazu、Ashida Takashi、Tatsumi Yoichi、Nishio Kazuto、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 2 ページ: 660-673
  • DOI: 10.1111/cas.15224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potent efficacy of chlorpromazine in acute myeloid leukemia harboring KIT-D816V mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Rai Shinya、Tanaka Hirokazu、Espinoza J. Luis、Kumode Takahiro、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 15 ページ: 100256-100256
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2021.100256
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low absolute lymphocyte count is a poor prognostic factor for untreated advanced follicular lymphoma treated with rituximab plus bendamustine: results of the prospective phase 2 CONVERT trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Rai Shinya、Inoue Hiroaki、Hanamoto Hitoshi、Matsuda Mitsuhiro、Maeda Yasuhiro、Wada Yusuke、Haeno Takahiro、Watatani Yosaku、Kumode Takahiro、Hirase Chikara、Espinoza J. Luis、Morita Yasuyoshi、Tanaka Hirokazu、Tatsumi Yoichi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 号: 2 ページ: 205-216
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03148-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plateau is a prognostic factor of lenalidomide therapy for previously treated multiple myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takakuwa Teruhito、Ohta Kensuke、Nakatani Eiji、Ito Tomoki、Kaneko Hitomi、Fuchida Shin‐Ichi、Shimura Yuji、Yagi Hideo、Shibayama Hirohiko、Kanda Junya、Uchiyama Hitoji、Kosugi Satoru、Tanaka Hirokazu、Kawata Eri、Uoshima Nobuhiko、Ishikawa Jun、Shibano Masaru、Karasuno Takahiro、Shindo Maki、Shimizu Yoshifumi、等
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 未定 号: 3 ページ: 349-357
  • DOI: 10.1002/hon.2863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes of ixazomib/lenalidomide/dexamethasone for multiple myeloma: A multicenter retrospective analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takakuwa T, Yamamura R, Ohta K, Kaneko H, Imada K, Nakaya A, Fuchida SI, Shibayama H, Matsuda M, Shimazu Y, Adachi Y, Kosugi S, Uchiyama H, Tanaka H, Hanamoto H, Shimura Y, Kanda J, Onda Y, Uoshima N, Yagi H, Yoshihara S, Hino M, Shimazaki C, Takaori-Kondo A, Kuroda J, Matsumura I, Kanakura Y, Nomura S.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 106 号: 4 ページ: 555-562
  • DOI: 10.1111/ejh.13586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of Hemodialysis and Liver Cirrhosis on the Plasma Concentrations of Tyrosine Kinase Inhibitors in a Patient with Chronic Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Takahashi N, Miura M, Hirase C, Sueda S, Espinoza JL, Rai S, Nakayama S, Serizawa K, Kumode T, Watatani Y, Morita Y, Tanaka H, Matsumura I.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 21 ページ: 2745-2749
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4871-20
  • NAID: 130007934222
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腫瘍起源からみた多発性骨髄腫の病態と治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中 宏和
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 9 ページ: 1317-1324
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.1317
  • NAID: 130007937059
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective multi-center study of Adolescent and Young Adult (AYA) Multiple Myeloma in Kansai Myeloma Forum registry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakaya A, Kohara T, Shibayama H, Onda Y, Kanda J, Kaneko H, Kosugi S, Ishikawa J, Tanaka H, Fuchida SI, Shimura Y, Ohta K, Shimazaki C, Hino M, Takaori-Kondo A, Kuroda J, Matsumura I, Kanakura Y, Nomura S; Kansai Myeloma Forum Investigators.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 112 号: 4 ページ: 435-438
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02996-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted therapy for medullary and extramedullary relapse of FLT3-ITD acute myeloid leukemia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumode Takahiro、Rai Shinya、Tanaka Hirokazu、Espinoza J. Luis、Kakutani Hiroaki、Watatani Yosaku、Minamoto Shuji、Taniguchi Yasuhiro、Nakayama Shoko、Morita Yasuyoshi、Ashida Takashi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 14 ページ: 100219-100219
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2020.100219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chlorpromazine eliminates acute myeloid leukemia cells by perturbing subcellular localization of FLT3-ITD and KIT-D816V. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinya Rai, Hirokazu Tanaka*, Mai Suzuki, J. Luis Espinoza, Takahiro Kumode, Akira Tanimura, Yasuyoshi Morita, Yoichi Tatsumi, Takafumi Yokota, Kenji Oritani, Toshio Watanabe, Yuzuru Kanakura, and Itaru Matsumura.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 4147-4147
  • DOI: 10.1038/s41467-020-17666-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective analysis of plasmacytoma in Kansai Myeloma Forum Registry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakaya A, Tanaka H, Yagi H, Ohta K, Shibayama H, Kohara T, Kanda J, Shindo M, Shimura Y, Kosugi S, Kaneko H, Fuchida SI, Uoshima N, Shimazaki C, Hino M, Kuroda J, Kanakura Y, Takaori-Kondo A, Nomura S, Matsumura I; Kansai Myeloma Forum Investigators.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 112 号: 5 ページ: 666-673
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02961-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumour‐immune microenvironment in duodenal‐type follicular lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Hiroaki、Rai Shinya、Tanaka Hirokazu、Espinoza J. Luis、Watatani Yosaku、Kumode Takahiro、Serizawa Kentaro、Nakayama Shoko、Taniguchi Yasuhiro、Morita Yasuyoshi、Tatsumi Yoichi、Ashida Takashi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 191 号: 2 ページ: 243-252
  • DOI: 10.1111/bjh.16715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Introduction by the Guest Editor: Recent advances in biology and treatment of multiple myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hirokazu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 4 ページ: 494-495
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02830-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epstein?Barr Virus-Induced Post-Transplant Lymphoproliferative Disorder of the Central Nervous System Successfully Treated with Chemo-Immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Hiroaki、Rai Shinya、Tanaka Hirokazu、Espinoza J. Luis、Komori-Inoue Maiko、Kakutani Hiroaki、Minamoto Shuji、Kumode Takahiro、Nakayama Shoko、Taniguchi Yasuhiro、Morita Yasuyoshi、Okuda Takeshi、Tatsumi Yoichi、Ashida Takashi、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Viruses 巻: 12 号: 4 ページ: 416-416
  • DOI: 10.3390/v12040416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impact of cytogenetic abnormalities in MM of real world data; Retrospective analysis of KMF (2022)
  • 著者名/発表者名: 柴山 浩彦、志村 勇司、伊藤 量基、魚嶋 伸彦、山村 亮介 、淵田 真一、金子 仁臣、今田 和典 小杉 智、松井 利充、吉原 哲 、内山 人二、松田 光弘、恩田 佳幸、田中 康博、花本 仁、高桑 輝人、田中 宏和、福島 健太郎、太田 健介、諫田 淳也、八木 秀男、日野 雅之、保仙 直毅、野村 昌作、島崎 千尋、高折 晃史、松村 到、黒田 純也
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Updated real-world data of 2572 patients with symptomatic myeloma registered in Kansai Myeloma Forum (2022)
  • 著者名/発表者名: 柴山 浩彦、伊藤 量基、金子 仁臣、今田 和典、山村 亮介、小杉 智、淵田 真一、諫田 淳也、田中 宏和、花本 仁、魚嶋 伸彦、福島 健太郎、吉原 哲、太田 健介、田中 康博、高橋 良一、松井 利充、松田 光弘、河田 英里、恩田 佳幸、高桑 輝人、八木 秀男、野村 昌作、島崎 千尋、高折 晃史、松村 到、保仙 直毅、日野 雅之、黒田 純也
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Predicting the durable efficacy of elotuzumab by lymphocyte counts and free light chain ratio (2022)
  • 著者名/発表者名: 諌田 淳也、小杉 智、伊藤 量基、今田 和典、志村 勇司、淵田 真一、福島 健太郎、田中 宏和、吉原 哲、太田 健介、魚嶋 伸彦、八木 秀男、柴山 浩彦、山村 亮介、田中 康博、内山 人二、恩田 佳幸、足立 陽子、花本 仁、高橋 良一、松田 光弘、高桑 輝人、日野 雅之、保仙 直毅、野村 昌作、島崎 千尋、松村 到、高折 晃史、黒田 純也
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植におけるレテルモビルの有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷口康博、平瀬主税、芦田隆司、波江野高大、角谷 宏明、源 周治、綿谷 陽作、 口分田貴裕、芹澤憲太郎、頼 晋也、森田 泰慶、田中 宏和、辰巳 陽一、松村 到
  • 学会等名: 第43回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 腫瘍起源からみた多発性骨髄腫の病態と治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会