全ての慢性骨髄性白血病患者の治癒を目指した新規薬剤の開発と免疫状態の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08756
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
• 研究分担者: 安藤 寿彦 佐賀大学, 医学部, 准教授 (30363097) ; 服部 奈緒子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30611090) ; 久保田 寧 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / チロシンキナーゼ / 治療不要寛解 / メチル化 / 免疫 / 無治療寛解 / 幹細胞 / メチル化阻害剤

研究開始時の研究の概要

全ての慢性骨髄性白血病 (CML) 患者を治療不要寛解 (TFR) に導く方法を探索する。そのためにCML細胞、特にチロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)が無効なCML幹細胞に有効な薬剤の開発、CMLにおける免疫状態を明らかにする2方向からアプローチを行う。本研究では、我々が開発に参加している新規 DNAメチル化阻害剤 OR21 のCML細胞、特にCML幹細胞に対する効果と共に、CML患者においてNK 免疫および T 細胞免疫を統合的に検討する。

研究成果の概要

経口可能な新規脱メチル化剤OR-2100が、慢性骨髄性白血病 (CML) 細胞に対して有効で有ること、さらに再発の原因となるCML 幹細胞にも有効なことを発見した(Cancer Lett 2022)。また佐賀大学の症例を用いた検討で、TKI服用時のCML細胞の減少には主に NK細胞免疫が、そして TFR維持にはT細胞免疫が重要なことを見出した (Mol Cancer Ther 2021)。さらに3つの臨床試験参加者から得た検体を用い、NK細胞の KIR およびHLAの遺伝子多型を再検討し、これらの組み合わせのTFR維持への重要性を明らかにした (論文投稿中)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CMLは TKIによって、ほぼ死なない病気にはなったが、長期の服用による有害事象や高コストが問題になってきた。今回の研究成果は、より多くのCML患者において、TKIを安全に中止することを可能にすると期待される。本成果は、CML患者個人の QOLを高めるだけでなく、医療経済にとっても有益な情報を与えるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Dual targeting of aberrant DNA and histone methylation synergistically suppresses tumor cell growth in ATL (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi Yuki、Watanabe Tatsuro、Yamamoto Yuta、Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Yoshida-Sakai Nao、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yamashita Satoshi、Hattori Naoko、Nakamura Hideaki、Kawaguchi Atsushi、Ushijima Toshikazu、Sueoka Eisaburo、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 7 号: 8 ページ: 1545-1559
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022008362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting DNMT1 by demethylating agent OR-2100 increases tyrosine kinase inhibitors-sensitivity and depletes leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamachi Kazuharu、Ureshino Hiroshi、Watanabe Tatsuro、Yoshida Nao、Yamamoto Yuta、Kurahashi Yuki、Fukuda-Kurahashi Yuki、Hayashi Yoshihiro、Hirai Hideyo、Yamashita Satoshi、Ushijima Toshikazu、Okada Seiji、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 526 ページ: 273-283
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.11.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher neutrophil counts are associated with successful tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Sano Haruhiko、Okamoto Sho、Itamura Hidekazu、Yoshimura Mariko、Katsuya Hiroo、Ando Toshihiko、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Hematology 巻: 27 号: 1 ページ: 1171-1175
  • DOI: 10.1080/16078454.2022.2135857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable HLA Polymorphisms are Associated with Lower Molecular Relapse after Tyrosine Kinase Discontinuation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Shindo Takero、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion 巻: - 号: 4 ページ: 760-761
  • DOI: 10.1007/s12288-022-01538-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult T‐cell leukemia‐lymphoma acquires resistance to <scp>DNA</scp> demethylating agents through dysregulation of enzymes involved in pyrimidine metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida‐Sakai Nao、Watanabe Tatsuro、Yamamoto Yuta、Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kurahashi Yuki、Fukuda‐Kurahashi Yuki、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 150 号: 7 ページ: 1184-1197
  • DOI: 10.1002/ijc.33901
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Silylation of Deoxynucleotide Analog Yields an Orally Available Drug with Antileukemia Effects (2021)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kurahashi Yuki、Watanabe Tatsuro、Yamashita Satoshi、Kamachi Kazuharu、Yamamoto Yuta、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yoshida-Sakai Nao、Hattori Naoko、Hayashi Yoshihiro、Kawaguchi Atsushi、Tohyama Kaoru、Okada Seiji、Harada Hironori、Ushijima Toshikazu、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 20 号: 8 ページ: 1412-1421
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-20-1125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RUNX1 transactivates BCR‐ABL1 expression in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Masuda Tatsuya、Maeda Shintaro、Shimada Sae、Sakuramoto Naoya、Morita Ken、Koyama Asami、Suzuki Kensho、Mitsuda Yoshihide、Matsuo Hidemasa、...、Kamikubo Yasuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 2 ページ: 529-539
  • DOI: 10.1111/cas.15239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low-dose dasatinib in older patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase (DAVLEC): a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Ureshino H, Kumagai T, Tanaka H, Nishiwaki K, Wakita S, Inokuchi K, Fukushima T, Yoshida C, Uoshima N, Kiguchi T, Mita M, Aoki J, Kimura S, Karimata K, Usuki K, Shimono J, Chinen Y, Kuroda J, Matsuda Y, Nakao K, Ono T, Fujimaki K, Shibayama H, Sakamoto J, Kimura S.
  • 雑誌名: Lancet Haematol 巻: 8 号: 12 ページ: e902-e911
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(21)00333-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA Polymorphisms Are Associated with Treatment-Free Remission Following Discontinuation of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T, Tanaka H, Saji H, Kimura S
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 20 号: 1 ページ: 142-149
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-20-0336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting aberrant DNA hypermethylation as a driver of ATL leukemogenesis by using the new oral demethylating agent OR-2100 (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tatsuro、Yamashita Satoshi、Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kurahashi Yuki、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yoshida Nao、Hattori Naoko、Nakamura Hideaki、Sato Akemi、Kawaguchi Atsushi、Sueoka-Aragane Naoko、Kojima Kensuke、Okada Seiji、Ushijima Toshikazu、Kimura Shinya、Sueoka Eisaburo
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 7 ページ: 871-884
  • DOI: 10.1182/blood.2019003084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Budget impact analysis of treatment-free remission in nilotinib-treated Japanese chronic myeloid leukemia patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K, Inagaki N, Moldaver D, Viana R, Kimura S
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2526-2535
  • DOI: 10.1111/cas.14430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shinya、Imagawa Jun、Murai Kazunori、Hino Masayuki、Kitawaki Toshio、Okada Masaya、Tanaka Hideo、Shindo Motohiro、Kumagai Takashi、Ikezoe Takayuki、Uoshima Nobuhiko、Sato Tsutomu、Watanabe Reiko、Kowata Shugo、Hayakawa Masaya、Hosoki Takaaki、Ikeda Kazuhiko、et al.
  • 雑誌名: The Lancet Haematology 巻: 7 号: 3 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(19)30235-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CMLの育薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 第27回造血腫瘍研究会
• [学会発表] CML治療に残された課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 第84回 日本血液学会 モーニングセミナー
• [学会発表] 臨床に基づいた創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 第17回 日本がん分子標的治療学会TRワークショップ
• [学会発表] Chronic myeloid leukemia, Achievements and Limitations of tyrosine kinase inhibitors, and “Beyond” (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kimura
  • 学会等名: Korean Society of Hematology (KSH) International Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Issues and future directions of academia-pharma collaborations for novel drug development (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 経口可能なメチル化阻害剤の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会TRワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Chronic myeloid leukemia, Achievements and Limitations of tyrosine kinase inhibitors, and “Beyond” (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 日本癌治療学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A Novel Oral Demethylating Agent, OR-2100, in Combination with Tyrosine Kinase Inhibitors Overcomes Resistance in Chronic Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: 蒲池和晴、木村晋也
  • 学会等名: 22nd Annual John Goldman E-Conference on Chronic Myeloid Leukemia: Biology and Therapy
  • 国際学会
• [図書] 今日の治療指針2023年度版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 総ページ数: 2119
  • 出版者: 神陵文庫
  • ISBN: 9784260050340
• [図書] EBM 血液疾患. 2023-2024 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 総ページ数: 574
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 4498225406
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/
• [産業財産権] 慢性骨髄性白血病幹細胞阻害剤 (2022)
  • 発明者名: 木村晋也、渡邉達郎、山本雄大、嬉野博志、蒲池和晴、倉橋祐樹
  • 権利者名: 木村晋也、渡邉達郎、山本雄大、嬉野博志、蒲池和晴、倉橋祐樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国
• [産業財産権] がん治療医薬組成物 (2022)
  • 発明者名: 木村晋也、久保田寧、本山敬一、東大志、有馬英俊
  • 権利者名: 木村晋也、久保田寧、本山敬一、東大志、有馬英俊
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国
• [産業財産権] 医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 木村晋也、酒向孫市、杉山晋平、倉橋裕樹、脇田弘臣
  • 権利者名: 木村晋也、酒向孫市、杉山晋平、倉橋裕樹、脇田弘臣
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 取得年月日: 2022
• [産業財産権] 血液がんの診断および治療方法 (2020)
  • 発明者名: 木村晋也、渡邉達郎、山本雄太、倉橋祐樹、酒向孫市、脇田弘臣
  • 権利者名: 木村晋也、渡邉達郎、山本雄太、倉橋祐樹、酒向孫市、脇田弘臣
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-102904
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] DNMT阻害剤の用途 (2020)
  • 発明者名: 木村晋也、渡邊達郎、嬉野博志、蒲池和晴、酒向孫市、倉橋祐樹
  • 権利者名: 木村晋也、渡邊達郎、嬉野博志、蒲池和晴、酒向孫市、倉橋祐樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫の検出方法 (2020)
  • 発明者名: 木村晋也、末岡榮三朗、渡邉達郎、嬉野博志
  • 権利者名: 木村晋也、末岡榮三朗、渡邉達郎、嬉野博志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国