リキッドバイオプシーを用いた多発性骨髄腫の病態予測ゲノムバイオマーカーの探索研究

• 研究課題/領域番号: 20K08759
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 飯田 真介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (50295614)
• 研究分担者: 李 政樹 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (00567539)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / バイオマーカー / リキッドバイオプシー / cell free DNA / クローン進化 / 薬剤感受性 / cfDNA / ゲノムバイオマーカー

研究開始時の研究の概要

多発性骨髄腫患者の予後は、新規薬剤の導入により改善し、生存期間中央値で5～6年に達している。しかし、予後は患者毎に多様である。日常診療で用いられる臨床病期や細胞遺伝学的検査のみでは、患者予後や薬剤感受性を予測することは困難である。骨髄腫細胞は体内で進化し多様なクローンが生まれていることから、骨髄のみならず髄外の腫瘍細胞も加味した包括的な分子病態解析が必要である。本研究により、骨髄および末梢血（単核球および血清cell free DNA: cfDNA）の分子病態を比較し、骨髄腫の病勢進行や薬剤感受性に関わる遺伝子変異を同定する。

研究成果の概要

本研究は、骨髄形質細胞および末梢血cell free DNA(cfDNA)の比較により、多発性骨髄腫の病勢進行や薬剤感受性に関わる遺伝子変異を同定し、予後や薬剤感受性を予測するバイオマーカーを同定することを目的とする。本研究の成果として、骨髄中形質細胞では同定しえなった複数の遺伝子変異・染色体構造異常が、末梢血cfDNAに同定された。特に、染色体高リスク症例では骨髄穿刺部位以外の全身の骨髄や髄外病変に別クローンが存在し、それらの遺伝子変異情報によって予後が規定され可能性があると考えられた。今後は症例を蓄積し、薬剤耐性や予後に関連した臨床的に有用な遺伝子変異を探索する必要がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、末梢血cfDNAにおいて、骨髄中の形質細胞の解析のみからは同定しえなかった遺伝子変異や構造異常を抽出できた。これは、多発性骨髄腫細胞は体内の骨髄や髄外病変など多くの部位でクローン進化しており、それが患者の病態を反映し生命予後や薬剤反応性に寄与すると考えられた。すなわち、多数例での末梢血cfDNA解析によって、薬剤耐性や予後に関連したバイオマーカーを同定すれば患者毎の至適な治療法を確立することが可能となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] HLA genotyping in Japanese patients with multiple myeloma receiving bortezomib: An exploratory biomarker study of JCOG1105 (JCOG1105A1) (2021)
  • 著者名/発表者名: Ri Masaki、Iida Shinsuke、Maruyama Dai、Sakabe Aya、Kamei Ryo、Nakashima Takuto、Tohkin Masahiro、Osaga Satoshi、Tobinai Kensei、Fukuhara Noriko、Miyazaki Kana、Tsukamoto Norifumi、Tsujimura Hideki、Yoshimitsu Makoto、Miyamoto Kenichi、Tsukasaki Kunihiro、Nagai Hirokazu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 12 ページ: 5011-5019
  • DOI: 10.1111/cas.15158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic analysis of multiple myeloma using targeted capture sequencing in the Japanese cohort. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanamori T, Sanada M, Ri M, Ueno H, Nishijima D, Yasuda T, Tachita T, Narita T, Kusumoto S, Inagaki A, Ishihara R, Murakami Y, Kobayashi N, Shiozawa Y, Yoshida K, Nakagawa MM, Nannya Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Horibe K, Handa H, Ogawa S, Iida S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: - 号: 5 ページ: 755-763
  • DOI: 10.1111/bjh.16720
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression, mutation, and methylation of CRBN-pathway genes at pre- and post-lenalidomide treatment in multiple myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tachita T, Kinoshita S, Ri M, Aoki S, Asano A, Kanamori T, Yoshida T, Totani H, Ito A, Kusumoto S, Komatsu H, Yamagata K, Kubo K, Tohkin M, Fukuda S, Iida S.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 4 ページ: 1333-1343
  • DOI: 10.1111/cas.14352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical utility of target capture‐based panel sequencing in hematological malignancies: A multicenter feasibility study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Sanada M, Nishijima D, Kanamori T, Iijima Y, Hattori H, Saito A, Miyoshi H, Ishikawa Y, Asou N, Usuki K, Hirabayashi S, Kato M, Abe M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 9 ページ: 3367-3378
  • DOI: 10.1111/cas.14552
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Cytogenetic risk/Genome-based medicine in multiple myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanamori, Shinsuke Iida
  • 学会等名: The 12th. JSH International Symposium 2021 in Kamakura