多発性骨髄腫の髄外増幅形成と薬剤耐性獲得機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08761
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 髄外増幅 / 薬剤耐性 / CD44 / 細胞間相互作用

研究開始時の研究の概要

多発性骨髄腫は現在も約40％が６年以内に死亡する難治性の造血器腫瘍である。病態の進展に伴い骨髄腫細胞が肝臓・軟部組織などに転移し細胞塊を形成しながら増殖する髄外増幅が発生、治療抵抗性となり予後が悪化する。細胞塊形成に伴う骨髄腫細胞間の相互作用が薬剤耐性獲得に働くと推測されるがその機序は未解明である。本研究では、細胞塊形成機序の解明から髄外増幅を発症するマウスモデルを樹立、続いて薬剤耐性獲得機構の解明から髄外増幅の予防や除去に有効な治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

多発性骨髄腫の予後不良因子である髄外増幅の発症と予後悪化の機序は未解明であった。私たちは、骨髄腫細胞株を骨髄ストローマ細胞との共培養時にシェアストレスを加えると、骨髄腫細胞同士が凝集した細胞塊形成を見いだした。細胞塊形成は、ストローマ細胞の産生するヒアルロン酸(HA)と骨髄腫細胞に発現するCD44との結合を介しており、マウス骨髄腫モデルへのHA投与は髄外増幅を発症させた。一方、細胞塊の形成はCD44を切断、細胞内領域がプロテアソーム阻害剤耐性に働く機序を明らかにした。以上より、HAとCD44を介した経路が髄外増幅発症と薬剤耐性の獲得に働き、予後を悪化させる機序が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者が見出したシェアストレス下における骨髄腫細胞塊の形成は前例のない独自のモデルである。このモデルにより骨髄腫細胞同士の相互作用の役割や、薬剤耐性獲得における新たな機序解明の進展が期待できるなど、本研究には極めて高い学術的独創性が示唆される。また、髄外増幅発症と薬剤耐性獲得機序の解明は、その予防や克服に有効な新規治療法の開発を介して予後を改善する効果が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] EMD originates from hyaluronan-induced homophilic interactions of CD44 variant-expressing MM cells under shear stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kikuchi, Nobuyuki Kodama, Masataka Takeshita, Sho Ikeda, Takahiro Kobayashi, Yoshiaki Kuroda, Michihiro Uchiyama, Naoki Osada, Bjarne Bogen, Hiroshi Yasui, Naoto Takahashi, Akiyoshi Miwa, Yusuke Furukawa
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 7 号: 4 ページ: 508-524
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fast in-vitro screening of FLT3-ITD inhibitors using silkworm-baculovirus protein expression system (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamamoto, Jiro Kikuchi, Yusuke Furukawa, Naoya Shibayama
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 号: 5 ページ: e0261699-e0261699
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagic degradation of NOXA underlies stromal cell-mediated resistance to proteasome inhibitors in mantle cell lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Y, Koyama D, Kikuchi J, Mori S, Ichinohe T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Leukemia research 巻: 111 ページ: 106672-106672
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2021.106672
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR inhibitors sensitize multiple myeloma cells to venetoclax via IKZF3-and Blimp-1-mediated BCL-2 up-regulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoki Osada, Jiro Kikuchi, Daisuke Koyama, Yoshiaki Kuroda, Hiroshi Yasui, Joel D Leverson, Yusuke Furukawa
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 号: 11 ページ: 3008-3013
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.278506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A suitable anti-myeloma drug to overcome drug resistance in bone marrow microenvironment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Jiro, Osada Naoki, Furukawa Yusuke.
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 11 ページ: 7-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cell-mediated degradation of CD20 leads to primary rituximab resistance in mantle cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Yoshiaki、Yashima-Abo Akiko、Koyama Daisuke、Kikuchi Jiro、Mori Shigehisa、Ito Shigeki、Furukawa Yusuke
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 5 ページ: 1506-1510
  • DOI: 10.1038/s41375-020-01035-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMP‐activated protein kinase activation primes cytoplasmic translocation and autophagic degradation of the BCR‐ABL protein in CML cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Koyama Daisuke、Kikuchi Jiro、Kuroda Yoshiaki、Ohta Masatsugu、Furukawa Yusuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 1 ページ: 194-204
  • DOI: 10.1111/cas.14698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular basis of clonal evolution in multiple myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Yusuke、Kikuchi Jiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 4 ページ: 496-511
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02829-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble SLAMF7 Promotes the Growth of Myeloma Cells via Homophilic Interaction with Surface SLAMF7. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Hori M, Iha H, Toyama-Sorimachi N, Hagiwara S, Kuroda Y, Koyama D, Izumi T, Yasui H, Suzuki A, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 34 号: 1 ページ: 180-195
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0525-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinetics of cytokine receptor internalization under steady-state conditions affects growth of neighboring blood cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Kikuchi J, Kanai A, Furukawa Y, Inaba T.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: in press 号: 7 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.232959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Extramedullary diseases originate from hyaluronan-induced homophilic cell-cell interaction of myeloma cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kikuchi, Nobuyuki Kodama, Masataka Takeshita, Tomoko Hishima, Sho Ikeda, Takahiro Kobayashi, Yoshiaki Kuroda, Michihiro Uchiyama, Naoki Osada, Bjarne Bogen, Hiroshi Yasui, Naoto Takahashi, Akiyoshi Miwa, Yusuke Furukawa
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] c-FOS mediates IMiDs resistance by acting as a co-activator of IKZF1-target genes in multiple myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoki Osada, Jiro Kikuchi, Hiroshi Yasui, Yusuke Furukawa
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] c-FOS mediates IMiDs resistance acting as a co-activator of IKZF1-target genes in multiple myeloma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoki Osada, Jiro Kikuchi, Hiroshi Yasui, Sho Ikeda, and Yusuke Furukawa
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Extramedullary diseases originate from hyaluronan-induced homophilic interaction of CD44v-expressing myeloma cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kikuchi, Nobuyuki Kodama, Masataka Takeshita, Tomoko Hishima, Sho Ikeda, Takahiro Kobayashi, Yoshiaki Kuroda, Michihiro Uchiyama, Naoki Osada, Bjarne Bogen, Hiroshi Yasui, Naoto Takahashi, Akiyoshi Miwa, Yusuke Furukawa
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Osteoclasts robustly express SLAMF7 and secrete soluble SLAMF7 (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Tenshin, Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Jiro Kikuchi, Asuka Oda, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Tomoko Maruhashi, Mamiko Takahashi, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Yusuke Furukawa, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Extramedullary diseases originate from hyaluronan-induced homophilic cell-cell interaction of myeloma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Jiro, Kodama Nobuyuki, Takeshita Masataka, Hijima Tomoko, Ikeda Sho, Kobayashi Takahiro, Kuroda Yoshiaki, Uchiyama Michihiro, Osada Naoki, Koyama Daisuke, Bogen Bjarne, Yasui Hiroshi, Takahashi Naoto, Miwa Akiyoshi, Furukawa Yusuke
  • 学会等名: 第46回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Identification of suitable drugs to be combined with venetoclax for the treatment of multiple myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Osada Naoki, Kikuchi Jiro, Koyama Daisuke, Kuroda Yoshiaki, Yasui Hiroshi, Leverson JD, Furukawa Yusuke.
  • 学会等名: 第46回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Extramedullary diseases originate from hyaluronan-induced homophilic cell-cell interaction of myeloma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Jiro, Kodama Nobuyuki, Takeshita Masataka, Hijima Tomoko, Ikeda Sho, Kobayashi Takahiro, Kuroda Yoshiaki, Uchiyama Michihiro, Osada Naoki, Koyama Daisuke, Bogen Bjarne, Yasui Hiroshi, Takahashi Naoto, Miwa Akiyoshi, Furukawa Yusuke
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] c-FOS mediates IMiDs resistance acting as a co-activator of IKZF1-target genes in multiple myeloma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Osada Naoki, Kikuchi Jiro, Yasui Hiroshi, Furukawa Yusuke.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Soluble SLAMF7 promotes the growth of myeloma cells via homophilic interaction with surface SLAMF7 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Jiro、Hori Mitsuo、Iha Hidekatsu、Toyama-Sorimachi Noriko、Hagiwara Shotaro、Kuroda Yoshiaki、Koyama Daisuke、Izumi Tohru、Yasui Hiroshi、Suzuki Atsushi、Furukawa Yusuke
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] AMP‐activated protein kinase activation primes cytoplasmic translocation and autophagic degradation of the BCR‐ABL protein in CML cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Koyama Daisuke、Kikuchi Jiro、Kuroda Yoshiaki、Ohta Masatsugu、Furukawa Yusuke
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Bone marrow stromal cell-mediated degradation of CD20 leads to primary rituximab resistance in mantle cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Yoshiaki、Yashima-Abo Akiko、Koyama Daisuke、Kikuchi Jiro、Mori Shigehisa、Ito Shigeki、Furukawa Yusuke
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Kinetics of cytokine receptor internalization under steady-state conditions affects growth of neighboring blood cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi Akiko、Kikuchi Jiro、Kanai Akinori、Furukawa Yusuke、Inaba Toshiya
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [備考] 多発性骨髄腫の抗体薬エロツズマブの新たな作用機序を発見
  • URL: https://www.jichi.ac.jp/news/research/20190820/