| 研究課題/領域番号 |
20K08762
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
佐藤 一也 自治医科大学, 医学部, 講師 (60382917)
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| 研究分担者 |
森田 薫 自治医科大学, 医学部, 助教 (20813223)
神田 善伸 自治医科大学, 医学部, 教授 (30334379)
遠藤 仁司 自治医科大学, 医学部, 教授 (50221817)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 造血幹細胞移植 / 移植片対宿主病 / 脂肪酸代謝 / ヒストン修飾 / アセチル化 / GVHD / ミトコンドリア / 脂肪酸 / ヒストン / カルニチン / ヒストンアセチル化 / T細胞 / 代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
私たちはアロ反応性T細胞では脂肪酸の取り込みとミトコンドリア輸送が亢進しており、脂肪酸を利用した酸化的リン酸化がエネルギー産生の中心的役割を担っていることをあきらかにした。本研究では脂肪酸がT細胞のエピジェネティクス制御に関わる役割をあきらかにすることを目的とする。同種及び異種移植GVHDマウスを利用して、生体内におけるアロ反応性T細胞のエフェクター遺伝子のヒストン修飾を解析する。同種免疫反応によって誘導されるヒストンアセチル化の変化を調べ、脂肪酸がカーボンソースとしてどの程度濃縮されているかをあきらかにすることで、T細胞の脂肪酸代謝経路を標的としたGVHDの新規治療の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
γ-ブチロベタイン水酸化酵素（BBOX-1）ノックアウトマウスを用いた移植片対宿主病モデルを利用して脂質ミトコンドリア輸送の阻害がドナーT細胞のエフェクター活性、エネルギー合成、及びヒストン修飾に与える影響を解析したが、野生型マウスと比較して統計学的に有意な違いはなかった。抗原提示によって活性化T細胞では脂肪酸の取り込み及び脂質ミトコンドリア輸送が亢進するが、脂質欠乏条件下において解糖やグルタミノリシスといった他の代謝機構が脂肪酸代謝を代償可能であることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
移植片対宿主病は造血幹細胞移植後の難治性合併症の一つであり、副腎皮質ステロイド不応例に対する治療は早期に解決すべきアンメット・メディカル・ニーズの一つである。研究の成果により、移植後のドナーT細胞において細胞外脂質の取り込みと脂肪酸代謝が亢進していることが再現性をもって確認され、単一の脂肪酸代謝経路の阻害は他の代謝機構により代償されるものの、デュアル阻害剤の創製による将来的な治療開発の可能性が示された。また、脂質ミトコンドリア輸送の律速経路であるCPT-1の阻害が奏効を示すことが報告されているが、少なくとも一部の知見は阻害剤によるオフターゲット効果を反映していた可能性が示された。
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