| 研究課題/領域番号 |
20K08793
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
牧野 雄一 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90345033)
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| 研究分担者 |
川口 鎮司 東京女子医科大学, 医学部, 臨床教授 (90297549)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 肺高血圧症 / 低酸素応答性転写因子 / 遺伝子転写制御 / ゲノム編集法 / 遺伝子破壊動物 / HIF-3α / ゲノム編集 / 低酸素 / 肺高血圧 / SNP / 標的遺伝子 / 低酸素応答 / 膠原病 / 低酸素誘導性転写因子 / 遺伝子多型 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
強皮症に伴う肺高血圧症の病態は多様であり発症機序も不明である。我々はこれまで、ヒトIPAS/HIF-3α遺伝子多型が強皮症性肺高血圧症患者に高頻度で認められる事を発見し、同遺伝子多型が肺動脈内皮細胞において標的遺伝子誘導プロファイルに変調をもたらす事を明らかにしつつある。本研究は、IPAS/HIF-3α遺伝子多型が膠原病性肺高血圧症の発症進展にいかなるメカニズムで寄与するか、特に標的遺伝子制御の破綻との関連から解明し、強皮症性肺高血圧症の病態におけるIPAS/HIF-3αの意義を究明することを目指す。従来未知の分子病態モデルを提唱し、新たな治療法開発の分子基盤を確立することを目標とする。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、IPAS/HIF-3α遺伝子多型が膠原病性肺高血圧症の発症進展にいかなるメカニズムで寄与するか、特に標的遺伝子発現制御の破綻との関連から解明し、強皮症性肺高血圧症の病態におけるIPAS/HIF-3αの意義を究明することを目指す。肺高血圧症合併強皮症患者で認められたSNP保有HIF-3αは、酸素分圧によらず、炎症に関わる遺伝子群を誘導することが判明した。IPAS/HIF-3α遺伝子におけるSNPは、従来未知の遺伝子発現制御に関わる可能性が示された。一方、ゲノム編集法で作出したIPAS/HIF-3α遺伝子破壊マウスは、肺動脈ならびに肺胞間質構造のリモデリング異常をきたすことが示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
IPAS/HIF-3α遺伝子多型は、従来未知の標的遺伝子の発現制御にかかわることが判明した。これらの遺伝子は慢性炎症病態、組織線維化制御との関連が知られており、強皮症における肺高血圧症に密接に関わる可能性がある。また、IPAS/HIF-3α遺伝子破壊マウスでは肺構造の異常が出現したことから、肺組織においては、IPAS/HIF-3αはこれまで未知の機能を有している可能性示唆された。IPAS/HIF-3α遺伝子とその標的遺伝子の解析により、膠原病性肺高血圧症のあらたな治療標的が提示されることが期待される。
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