| 研究課題/領域番号 |
20K08795
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター (2022)
筑波大学 (2020-2021) |
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研究代表者 |
高橋 広行 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 膠原病科 医師 (10770745)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | シェーグレン症候群 / NR4A2 / ヒドロキシクロロキン / T細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
シェーグレン症候群（SS）の疾患関連遺伝子NR4A2を介した自己反応性T細胞の制御に基づくSSの新規治療戦略の構築を目指し、①SSモデルマウスであるT細胞特異的RORγtトランスジェニックマウスにおいてNR4A2 agonistであるヒドロキシクロロキン（HCQ）による治療実験を行い、唾液腺炎の改善効果を検証し、その免疫学的機序を、NR4Aが重要な役割を果たす免疫寛容の観点から明らかにする。②二次性SS患者のHCQ投与例、非投与例の末梢血CD4陽性T細胞における免疫学的特性（Foxp3発現やTCRレパトア）を比較し、NR4A2 agonistとしての作用と治療戦略としての意義を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
シェーグレン症候群(SS)様唾液腺炎をきたすRORγt-Tgマウスに、NR4A2アゴニストであるヒドロキシクロロキン(HCQ)、アモジアキンを腹腔内投与したが、制御性T細胞の誘導、唾液腺炎への治療効果は得られなかった。また、HCQが新規導入された維持治療中の全身性エリテマトーデス患者(n=45)を対象とし、多変量ロジスティック回帰分析によりHCQ有効性予測因子を検討したところ、HCQ導入時のCRP(OR 15.49)、抗SS-A抗体(OR 0.07)などが有意に抽出された。以上より、HCQ有効性は抗SS-A抗体存在下に獲得しにくく、SSの主たる治療戦略として位置付けることは難しいと考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
シェーグレン症候群(SS)の病因は未だ明らかになっておらず、根本治療が存在しない。本研究代表者は、先行研究においてSSの病態におけるNR4A2の関与を初めて報告し、新たな観点でSSの病態を明らかにしてきた。本研究では、疾患モデルとしてT細胞特異的RORγtトランスジェニックマウスを用い、NR4A2を標的としたSSの新規治療戦略としての可能性を検討したが、結果的にそれに結びつく知見は得られなかった。その理由としてRORγt強制発現による非生理的なモデルであることなどが考えられた。NR4A2を介した自己反応性T細胞の制御に基づく治療戦略の構築を目指し、他の疾患モデルでのさらなる検証が必要と考える。
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