iPS細胞による自己免疫疾患病態解明と新規創薬戦略の創出

• 研究課題/領域番号: 20K08800
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 庄田 宏文 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529036)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / iPS細胞 / インターフェロン / 疾患感受性遺伝子変異 / フラグメント分子軌道法 / 樹状細胞 / rare variant / 創薬

研究開始時の研究の概要

SLEの遺伝的要因が免疫細胞における遺伝子発現、生物学的機能、疾患病態へ及ぼす影響及びその作用機序について疾患特異的iPS細胞を用いた解析手法を確立し、病態解明、新規創薬標的同定、及び創薬の推進を目的とする。SLEにおけるrare variantsの候補を同定し、新規同定されたrare variantsについて、ゲノム編集で変異を導入・修正したiPS細胞を用いて解析する。またiPS細胞を用いた新規創薬スクリーニングを行う。遺伝学的研究と疾患特異的iPS細胞研究を組み合わせた本研究の手法により、SLE病態を解明し、創薬を推進することができると考える。

研究成果の概要

iPS細胞技術の応用による自己免疫疾患病態解明と創薬のための基盤的技術、戦略の確立を目的とした課題である。全身性エリテマトーデス(SLE)患者より樹立したiPS細胞を活用し、新規に同定したOASL遺伝子のrare variantsについて機能解析を行った。特にゲノム編集により健常株・変異株の作成、修正を行った。OASL変異は樹状細胞からのdsRNA刺激に対するI型interferon(IFN)反応が亢進させることがわかり、SLE病態への寄与が想定された。本研究により、自己免疫疾患におけるrare variantsの関与を研究する技術的基盤が確立し、今後の創薬研究へとつながることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

iPS細胞を活用した自己免疫疾患研究および創薬研究の技術的基盤の開発が本研究の最も重要な意義である。SLEに関連するOASL遺伝子変異の新規同定は、SLE病態の解明および新規創薬標的として、臨床応用につながる可能性がある。またOASL遺伝子変異はSLE患者においてOdds ratio 8と高頻度で認められたが、これは従来のSNPにおけるリスクよりかなり高い寄与が関与される。この結果は、特定の患者における自己免疫疾患の遺伝的メカニズムにおいてrare variantはより強く関与している可能性を示唆し、自己免疫性疾患を遺伝学的に理解するうえで重要な知見の可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct transcriptome architectures underlying lupus establishment and exacerbation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Masahiro et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 185 号: 18 ページ: 3375-3389.e21
  • DOI: 10.1016/j.cell.2022.07.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum extracellular traps associate with the activation of myeloid cells in SLE patients with the low level of anti-DNA antibodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanata Norio、Ota Mineto、Tsuchida Yumi、Nagafuchi Yasuo、Okamura Tomohisa、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23076-1
• [雑誌論文] Autotaxin is a potential link between genetic risk factors and immunological disturbances of plasmacytoid dendritic cells in systematic lupus erythematosus (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Yumi、Shoda Hirofumi、Nakano Masahiro、Ota Mineto、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Kurano Makoto、Yatomi Yutaka、Fujio Keishi、Sawada Tetsuji
  • 雑誌名: Lupus 巻: 31 号: 13 ページ: 1578-1585
  • DOI: 10.1177/09612033221128494
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of the gene signature of effector regulatory T cells in the early phase of systemic sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Satomi、Nagafuchi Yasuo、Okubo Mai、Sugimori Yusuke、Hatano Hiroaki、Yamada Saeko、Nakano Masahiro、Yoshida Ryochi、Takeshima Yusuke、Ota Mineto、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Setoguchi Keigo、Kubo Kanae、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: Online ahead of print 号: 10 ページ: 4163-4174
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splicing QTL analysis focusing on coding sequences reveals mechanisms for disease susceptibility loci (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kensuke、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Miya Fuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko、Kochi Yuta
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4659-4659
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32358-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Control of naive and effector CD4 T cell receptor repertoires by rheumatoid-arthritis-risk HLA alleles (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagafuchi Yasuo、Ota Mineto、Hatano Hiroaki、Inoue Mariko、Kobayashi Satomi、Okubo Mai、Sugimori Yusuke、Nakano Masahiro、Yamada Saeko、Yoshida Ryochi、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Shoda Hirofumi、Okada Yukinori、Yamamoto Kazuhiko、Ishigaki Kazuyoshi、Okamura Tomohisa、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 133 ページ: 102907-102907
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2022.102907
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immune-mediated diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Nagafuchi Y, Hatano H, Ishigaki K, Terao C, Takeshima Y, Yanaoka H, Kobayashi S, Okubo M, Shirai H, Sugimori Y, Maeda J, Nakano M, Yamada S, Yoshida R, Tsuchiya H, Tsuchida Y, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Kochi Y, Okada Y, Yamamoto K, Okamura T, Fujio K, et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 184 号: 11 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identifying the most influential gene expression profile in distinguishing ANCA-associated vasculitis from healthy controls. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanaoka H, Nagafuchi Y, Hanata N, Takeshima Y, Ota M, Suwa Y, Shirai H, Sugimori Y, Okubo M, Kobayashi S, Hatano H, Yamada S, Tsuchida Y, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Okada M, Okamura T, Yamamoto K, Fujio K.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 119 ページ: 102617-102617
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Amphiregulin and Heparin-Binding Epidermal Growth Factor as Biomarkers in Patients with Idiopathic Inflammatory Myopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanata Norio、Nagafuchi Yasuo、Sugimori Yusuke、Kobayashi Satomi、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 16 ページ: 3730-3730
  • DOI: 10.3390/jcm10163730
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated bulk and single-cell RNA-sequencing identified disease-relevant monocytes and a gene network module underlying systemic sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Nagafuchi Y, Okubo M, Sugimori Y, Shirai H, Hatano H, Junko M, Yanaoka H, Takeshima Y, Ota M, Iwasaki Y, Sumitomo S, Okamura T, Yamamoto K, Shoda H, Fujio K.
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: 116 ページ: 102547-102547
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased peripheral blood memory B cells are associated with the presence of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a case-control study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Nagafuchi Y, Harada H, Tsuchida Y, Tsuchiya H, Hanata N, Tateishi S, Kanda H, Sumitomo S, Shoda H, Yamamoto K, Fujio K.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 31 号: 1 ページ: 127-132
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1719596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidylarginine Deiminase 4 Promotes the Renal Infiltration of Neutrophils and Exacerbates the TLR7 Agonist-Induced Lupus Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Norio Hanata, Hirofumi Shoda, Hiroaki Hatano, Yasuo Nagafuchi, Toshihiko Komai, Tomohisa Okamura, Akari Suzuki, I Ketut Gunarta, Katsuji Yoshioka, Kazuhiko Yamamoto, Keishi Fujio
  • 雑誌名: Frontiers in immunology 巻: 11 ページ: 1095-1095
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elevation of cytomegalovirus antigenemia predicts serious infection and death in patients receiving immunosuppressive therapies for autoimmune diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara R, Komai T, Shoda H, Fujio K.
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis. 巻: 23 号: 11 ページ: 1534-1540
  • DOI: 10.1111/1756-185x.13990
  • 査読あり
• [学会発表] 膠原病の機能ゲノム学 (2022)
  • 著者名/発表者名: 庄田 宏文
  • 学会等名: 第86回日本皮膚科会学会東部支部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞による臨床免疫研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 庄田宏文
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会
  • 招待講演
• [学会発表] SLE患者由来iPS細胞を用いたrare variantsの探索と免疫学的機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 夏本文輝、庄田宏文
  • 学会等名: 第49回日本臨床免疫学会
• [学会発表] Functional analysis of rare variants associated with SLE using patients derived iPS cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Bunki Natsumoto, Hirofumi Shoda, Yasuo Nagafuchi, Makoto Otsu, Kazuhiko Yamamoto, Hideki Taniguchi, Keishi Fujio
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞による全身性エリテマトーデス研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 庄田宏文
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification and functional analysis of SLE rare variants using patients-derived iPS cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 夏本文輝、庄田宏文、藤尾圭志
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会学術集会