ヘルパーT細胞におけるエピゲノム記憶の人為的修復によるSLE新規治療戦略の創出

• 研究課題/領域番号: 20K08815
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 中山田 真吾 産業医科大学, 医学部, 准教授 (60389426)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 濾胞性ヘルパーT細胞 / 濾胞制御性ヘルパーT細胞 / 末梢性ヘルパーT細胞 / エピジェネティクス / サイトカイン / ジェネティクス / ヘルパーT細胞 / ゲノム

研究開始時の研究の概要

本研究では、(1) Tfh細胞の可塑性に関わるゲノム異常とエピゲノム修飾との関連、(2) Tfh細胞に特異的なスーパーエンハンサー・エピゲノム修飾とその誘導因子の同定、(3) Tfh細胞のエピゲノム制御による濾胞性制御性T細胞への形質転換の検証によって、Tfh細胞の人為的なエピゲノム制御によるT細胞の機能修復の可能性を探索する。

研究成果の概要

SLE患者では、IL-2の減少によりTfh細胞の増加とTfr細胞の減少が生じる。SLE患者のIL-2減少は、疾患感受性遺伝子IL21-AS1によるIL-2の遺伝子制御と関連した。IL-2はSTAT3/STAT5の活性化を介したエピゲノム制御によりメモリーTfh細胞から機能的Tfr細胞への変換を誘導した。一方、SLEではTph細胞が増加し、その分化はTfh細胞と異なり、組織マクロファージから産生されるTGF-β3で誘導され、B細胞分化と抗体産生を促進した。以上、SLEの病的T細胞の分化にかかわるIL-2やTGF-β3はエピゲノム修復を介した新たな治療標的となることが示唆された

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果は、SLEの病態においてT細胞の分化や機能の異常がゲノム異常により規定されるSLE特異的なエピゲノム記憶に基づく可能性を示唆する。これらを標的とした創薬はSLEの治療抵抗性難治性病態への新たな治療戦略に有望である。本研究は、免疫難病であるSLEへの疾患特異的治療の開発に重要な示唆を与え、医療および社会の発展に資するものである。

研究成果

• [雑誌論文] TGF-β3 in differentiation and function of Tph-like cells and its relevance to disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shan Y, Nakayamada S, Nawata A, Yamagata K, Sonomoto K, Tanaka H, Satoh-Kanda Y, Nguyen MP, Todoroki Y, Nagayasu A, Ueno M, Kanda R, Fujita Y, Zhang T, Hao H, Zhou J, Ma X, Anan J, Nguyen AP, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: keac646. 号: 7 ページ: 2464-2474
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac646
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differentiation, functions, and roles of T follicular regulatory cells in autoimmune diseases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hao H, Nakayamada S, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Inflamm Regen. 巻: 41 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00164-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical relevance of T follicular helper cells in systemic lupus erythematosus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayamada S, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Expert Rev Clin Immunol. 巻: 17 号: 10 ページ: 1143-1150
  • DOI: 10.1080/1744666x.2021.1976146
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of lncRNA IL21-AS1 in interleukin-2 and T follicular regulatory cell activation in systemic lupus erythematosus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hao H, Nakayamada S, Ohkubo N, Yamagata K, Zhang M, Shan Y, Iwata S, Zhang T, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 23 号: 1 ページ: 302-312
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02682-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-2 drives conversion of T follicular helper cells to T follicular regulatory cells through transcriptional regulation in systemic lupus erythematosus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hao H, Nakayamada S, Yamagata K, Ohkubo N, Iwata S, Inoue Y, Zhang M, Zhang T, Kanda Satoh Y, Shan Y, Otsuka T, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 73 号: 1 ページ: 132-142
  • DOI: 10.1002/art.41457
  • 査読あり / オープンアクセス