中東呼吸器症候群コロナウイルスの免疫回避機構の解明とそれに基づく新規ワクチン開発

• 研究課題/領域番号: 20K08838
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 北川 善紀 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (00444448)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: MERSコロナウイルス / 免疫回避 / インターフェロン / アクセサリー蛋白質 / 自然免疫 / コロナウイルス / 中東呼吸器症候群コロナウイルス / Toll様受容体 / MERS / 抗IFN活性 / TLR7経路 / IFN / IKKα / MERS-CoV / TLR7 / アクセサリータンパク質 / ワクチン

研究開始時の研究の概要

中東呼吸器症候群(MERS)は、中東地域で継続的に発生している新興の重症呼吸器感染症である。致死率が高く、くしゃみなどの飛沫を介して比較的容易に伝播するため、ハイリスク者への対応が望まれているが、現在までに有効な治療法はなく、またワクチンも開発されていない。
本研究は、MERSコロナウイルスのアクセサリー蛋白質が備える宿主インターフェロンシステムを妨害する能力とその分子機構を明らかにして、その能力を喪失させた新規の弱毒ワクチンをデザインすることを目的とする。本研究の成果は、MERSコロナウイルスの病原性発現の理解につながり、新しいワクチン開発の基盤になると期待される。

研究成果の概要

Toll様受容体7/9依存性シグナル伝達経路（TLR7/9経路）は、形質細胞様樹状細胞による大量のインターフェロン（IFN）の産生に関与している。本研究では、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）のアクセサリータンパク質ORF4bが、TLR7/9経路を阻害することを見いだした。核に局在するORF4bは、リン酸化酵素IKKαと特異的に結合して、その大部分を細胞質から核内に引き込むことが分かった。さらに、ORF4bおよびIKKαの変異体を用いた解析から、IKKαを核内に隔離することと、転写因子IRF7のリン酸化プロセスを妨害することが、TLR7/9経路阻害に重要であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）は、中東地域で継続的に発生している新興の重症呼吸器感染症の原因ウイルスである。致死率が高く、くしゃみなどの飛沫を介して比較的容易に伝播するため、ハイリスク者への対応が望まれているが、現在までに有効な治療法はなく、またワクチンも開発されていない。本研究は、新規の弱毒ワクチンをデザインすることを目的として、MERS-CoVが備える宿主インターフェロン（IFN）システムを妨害する能力とその分子機構を明らかにする。本研究課題の成果は、MERS-CoVの病原性発現の理解につながるとともに、ワクチン開発に資する知見を提供できると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] An attenuated vaccinia vaccine encoding the severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 spike protein elicits broad and durable immune responses, and protects cynomolgus macaques and human angiotensin-converting enzyme 2 transgenic mice from severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 and its variants. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki H, Yasui F, Nakayama M, Endo A, Yamamoto N, Yamaji K, Nguyen CT, Kitagawa Y, Sanada T, Honda T, Munakata T, Higa M, Toyama S, Kono R, Takagi A, Matsumoto Y, Koseki A, Hayashi K, Shiohara M, Ishii K, Saeki Y, Itoh Y, Kohara M.
  • 雑誌名: Front Microbiol. 巻: 13 ページ: 967019-967019
  • DOI: 10.3389/fmicb.2022.967019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies with therapeutic effects in two animal models. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshita M, Fukuyama H, Kondo Y, Kaneko Y, Suzuki K, Fukunaga K, Takeuchi T et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25(12) 号: 12 ページ: 105596-105596
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Middle East respiratory syndrome coronavirus ORF4b protein inhibits TLR7‐ and TLR9‐dependent alpha interferon induction (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Yoshinori、Tsukamoto Takumi、Itoh Masae、Gotoh Bin
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 596 号: 19 ページ: 2538-2554
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human metapneumovirus M2-2 protein inhibits RIG-I signaling by preventing TRIM25-mediated RIG-I ubiquitination (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Morita N, Kitagawa Y, Bin Gotoh, Komatsu T（責任著者）.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 22 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.970750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of viral RNA polymerase activity promotes adaptation of SSPE virus to neuronal cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Kento、Satoh Yuto、Takahashi Ken-ichi、Wakimoto Hiroshi、Kitagawa Yoshinori、Gotoh Bin、Ayata Minoru、Itoh Masae
  • 雑誌名: Virology 巻: 573 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.virol.2022.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SeV C Protein Plays a Role in Restricting Macrophage Phagocytosis by Limiting the Generation of Intracellular Double-Stranded RNA (2022)
  • 著者名/発表者名: Morita Naoko、Tanaka Yukie、Takeuchi Kenji、Kitagawa Yoshinori、Sakuma Ryusuke、Koide Naoki、Komatsu Takayuki
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 13 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3389/fmicb.2022.780534
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M protein of subacute sclerosing panencephalitis virus, synergistically with the F protein, plays a crucial role in viral neuropathogenicity (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoh Yuto、Higuchi Kurara、Nishikawa Daichi、Wakimoto Hiroshi、Konami Miho、Sakamoto Kento、Kitagawa Yoshinori、Gotoh Bin、Jiang Da-Peng、Hotta Hak、Itoh Masae
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 102 号: 10 ページ: 001682-001682
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001682
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutralizing antibody-dependent and -independent immune responses against SARS-CoV-2 in cynomolgus macaques (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Hirohito、Nakayama Misako、Kitagawa Yoshinori、Nguyen Cong Thanh、Hayashi Kaori、Shiohara Masanori、Gotoh Bin、Itoh Yasushi
  • 雑誌名: Virology 巻: 554 ページ: 97-105
  • DOI: 10.1016/j.virol.2020.12.013
  • NAID: 120006953803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SSEPウイルスの神経病原性におけるM蛋白質の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小路 卓弥、佐藤 友人、坂本 賢人、脇本 浩史、北川 善紀、後藤 敏、綾田 稔、伊藤 正恵
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ヒトメタニューモウイルスM2-2蛋白質はTRIM25を介したRIG-Iのユビキチン化を阻害してRIG-Iシグナルを遮断する (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 幸枝、森田 奈央子、北川 善紀、後藤 敏、小松 孝行
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 霊長類モデルを用いたインフルエンザとCOVID-19のワクチン開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤靖, 石垣宏仁, 仲山美沙子, NGUYEN Thanh Cong, 北川善紀, 安井文彦, 小原道法, 石井健, 新開大史, 迫田義博, 喜田宏
  • 学会等名: 日本実験動物学会学術集会
• [学会発表] Middle East Respiratory Syndrome coronavirus ORF4b protein inhibits type I IFN signaling pathway though inhibition of STAT1/2 phosphorylation. (2021)
  • 著者名/発表者名: 北川善紀、野中梨聖、高澤博人、伊藤正恵、後藤敏
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Role of the measles virus L protein in the development of subacute sclerosing panencephalitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本賢人、小浪海峰、樋口遙、姜大鵬、脇本浩史、亀田森羅、佐藤友人、北川善紀、後藤敏、高橋健一、堀田博、伊藤正恵
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会
• [図書] 最小にして人類最大の宿敵 病原体の世界 歴史をも動かすミクロの攻防 (2022)
  • 著者名/発表者名: 旦部 幸博、北川 善紀
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 講談社
  • ISBN: 9784065290781
• [備考] 滋賀医科大学研究情報データベース
  • URL: https://sumsdbweb.shiga-med.ac.jp/profile/ja.22e55971ef457232146bfab8a7bdefa5.html
• [備考] 滋賀医科大学病理学講座微生物感染症学部門
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqmicro/
• [備考] Reaserchmap
  • URL: https://researchmap.jp/yoshikita46
• [備考] J-GLOBAL
  • URL: https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=200901011069750044