| 研究課題/領域番号 |
20K08852
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54030:感染症内科学関連
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| 研究機関 | 国立感染症研究所 |
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研究代表者 |
鈴木 亮介 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 室長 (50342902)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | A型肝炎ウイルス / 低分子化合物 / 耐性変異 / 宿主因子 / レプリコン / 抗ウイルス薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
A型肝炎ウイルス（HAV）の増殖に関与する宿主因子についてはレセプターを含め同定されておらず、その感染様式や病原性の機序については不明な点が多く残されている。本研究では低分子化合物ライブラリーやCRISPRライブラリーを利用したゲノムワイドな遺伝子ノックアウトライブラリーを用い、HAVが肝細胞で感染／増殖する為に重要な宿主因子を探索、同定し、HAVの感染における宿主との相互作用を明らかにする事である。本研究によってレセプター等の感染に重要な宿主因子が同定され、またそのメカニズムを明らかにする事により、HAV感染による重症化の予防や治療法開発のための研究基盤の確立が期待できる。
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| 研究実績の概要 |
A型肝炎はピコルナウイルス科A型肝炎ウイルス（HAV）感染による急性肝炎である。小児の感染は不顕性感染や軽症が多いものの、成人では症状や肝障害が重い傾向があり、劇症化し死亡する事もある。世界で毎年1億人が感染し、１.5万人以上が死亡している。アメリカやヨーロッパなどの衛生環境の整った先進国でも数百人から数万人の集団発生が生じ、死亡例も報告されている。2018年には国内においても900人を超えるA型肝炎の流行が発生している事からも、A型肝炎の医学・公衆衛生学的重要性が再認識され、感染や発症を制御する必要性が高まっている。
本研究課題の目的は、HAVが肝細胞において感染、増殖する際に重要な宿主因子を同定する事により、HAVの感染メカニズムの一端を明らかにする事である。
昨年度までに同定したHAVの増殖抑制活性を有する化合物のうち、最も強い活性を示す化合物Aに着目し、この化合物が作用する宿主因子がHAVの生活環にどのように関与するかを解析した。しかし宿主因子のsiRNAを細胞に導入しても、顕著なHAV増殖抑制は認められず、またHAVが増殖する肝臓においてその発現レベルは低いため、化合物Aのターゲットである宿主因子を介さずにウイルスに作用している可能性が考えられた。そこで化合物A存在下でHAVの培養を繰り返し、薬剤耐性のHAVを得た。薬剤耐性HAVの変異の解析から、化合物AはHAV 2Cに直接作用する事が示唆された。さらに化合物Aの抗HAV効果は感染マウスモデルでも認められ、A型肝炎治療薬開発において有用な知見が得られた。
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