新しく同定された代謝産物センサー分子の分子基盤解明と医療応用

• 研究課題/領域番号: 20K08855
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 関谷 元博 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50420245)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 代謝産物センサー / 肥満 / メタボリックシンドローム / NADH / 脂肪酸CoA / 代謝産物 / 脂肪酸 / ジヌクレオチド / センサー / 小分子化合物

研究開始時の研究の概要

代謝産物によって活性が調節され、かつその活性が様々な代謝経路の遺伝子発現を調節する代謝産物センサー分子を同定した。同分子は肥満病態で不活性化されており、その活性化が新しい代謝疾患治療薬となり得る知見を得た。
これに基づいて同分子を活性化する小分子化合物をスクリーニング、ヒット化合物を得た。実臨床に応用するにはさらなる構造改変などを通じて活性を強力にするなどの工夫が必要で、同分子の分子基盤をさらに明らかにしつつ、本邦発の新しくかつ有効な治療薬の創出をめざす。

研究成果の概要

新しく同定された代謝産物センサー分子によって制御される代謝システムの解明を行った。各組織ごとの分子基盤を解明する点では肝臓における役割を論文報告し、その他の臓器の役割も投稿、査読中のものが複数、投稿準備段階のものも複数と研究を進めることができた。いずれも肥満病態に新しい知見をもたらすものとなっている。
またこうした代謝産物センサーの役割の他、想定外の役割も同定、解析を進め、新しい医療応用性も含む新知見を得ることができた。この新しい軸においては肥満、メタボリックシンドロームから離れて領域横断的な役割の解明につながった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は従来になかった新しい代謝疾患の病態の考え方をもたらし、かつ治療応用性といった医療応用性につながるものであり、社会実装の可能性が高い。また同時に見出した新しい分子基盤もやはり社会実装性が高い。これらはこの数年の間といったごく近未来に臨床応用が期待される。代謝は狭義の代謝疾患にとどまらず、幅広い生物学の基盤となっているため、領域横断的な理解、医療応用に発展する可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] A case of early-onset diabetes with impaired insulin secretion carrying a PAX6 gene Gln135* mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Sekiya 1, Mikiko Yuhara 1, Yuki Murayama 1, Mariko Ohyama Osawa 1, Rikako Nakajima 1, Nami Ohuchi 1, Nako Matsumoto 1, Daichi Yamazaki 1, Sayuri Mori 1, Takaaki Matsuda 1, Yoko Sugano 1, Yoshinori Osaki 1, Hitoshi Iwasaki 1, Hiroaki Suzuki 1, Hitoshi Shimano 1
  • 雑誌名: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep . 巻: Aug 1 ページ: 22-0271
  • DOI: 10.1530/edm-22-0271
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of NASH with genetic predisposition successfully treated with an SGLT2 inhibitor: a possible involvement of mitochondrial dysfunction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakajima R, Sekiya M, Furuta Y, Miyamoto T, Sato M, Fukuda K, et, al.
  • 雑誌名: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 巻: 22 ページ: 0368-0368
  • DOI: 10.1530/edm-22-0368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 代謝産物センサー分子CtBP2を中心とした新しい代謝病態の理解 (2023)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博
  • 学会等名: 第11回AAA研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝産物センサー分子CtBP2を中心としたメタボリックシンドローム病態形成の新しい理解 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博、馬 洋、戒能 賢太、斎藤 賢治、島野 仁
  • 学会等名: 第8回 肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 代謝産物センサーCtBP2は肥満における肝臓の糖・脂質代謝異常に重要な役割を果たす (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博、馬 洋、斎藤 賢治、戒能 賢太、島野 仁
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 代謝産物センサー分子CtBP2を中心とした脂肪肝病態形成の新しい理解 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博、馬 洋、斎藤 賢治、戒能 賢太、島野 仁
  • 学会等名: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [図書] 医学のあゆみ[TOPICS] (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 元博
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 石躍出版