腎尿細管上皮細胞の脂肪酸取り込みルートと分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K08878
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 磯 達也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 非常勤講師 (10400756)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 腎臓 / 脂肪酸 / 近位尿細管上皮細胞 / ネフロン / CD36 / 脂肪酸代謝 / 尿細管上皮細胞

研究開始時の研究の概要

腎臓は体液の恒常性を保つために機能するが、糸球体を通過する時点では、原尿中には糖やタンパクを含む多くの体液成分が含まれている。尿細管での再吸収過程において、生命維持に必要な成分（糖やタンパク）は再吸収され、老廃物は排出される。しかしながら、腎臓の最も重要なエネルギー基質である脂肪酸が、恒常的に原尿中に濾過されるか、それが再吸収されるか不明である。本研究では、腎臓における脂肪酸の取り込み機構（再吸収機構）を明らかにし、慢性腎臓病の病態生理の解明を目指す。

研究成果の概要

腎臓は、心臓と並び、単位重量当たりの安静時エネルギー消費量が最大の臓器である。腎尿細管上皮細胞のエネルギー基質は、心臓と同様に脂肪酸に大きく依存するが、心臓と異なり、腎臓の脂肪酸取り込み機構には不明の点が多い。申請者らは、これまでに、腎臓の脂肪酸代謝について、次の３つの重要な基礎的現象を明らかにした。1．腎尿細管上皮細胞は、血液（基底膜側、CD36依存的）と原尿（管腔側、CD36非依存的）の両方から脂肪酸を取り込む。2．ネフロンの近位部・遠位部は、いずれも大量の中性脂肪蓄積能を有する。3．腎臓には、病的腎であっても、原尿中の脂肪酸を完全に吸収するメガリン非依存的な強力な再吸収機構が存在する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腎臓の脂肪酸取り込み機構が不明だったのには、大きく3つの要因があると思われる。一つ目は、原尿（管腔側）からの恒常的な脂肪酸取り込みの可能性について想定されてこなかったためである。2つ目は、アルブミンが恒常的に糸球体を一定程度通過するにも関わらず、それに伴う脂肪酸の原尿中への濾過の可能性について十分認知されてこなかったためである。3つ目は、二方向からの脂肪酸取り込みがあるため、一方の脂肪酸取り込み障害があっても、もう一方の取り込み増加によってマスクされてしまうからである。本申請課題は、これまでほとんど不明であった、腎臓の脂肪酸取り込み機構の全容解明に大きく貢献する独創性の高い重要な研究である。

研究成果

• [雑誌論文] Robust capability of renal tubule fatty acid uptake from apical and basolateral membranes in physiology and disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ryo、Hanaoka Hirofumi、Kanai Ayaka、Obinata Hideru、Nakano Daisuke、Ikeuchi Hidekazu、Matsui Miki、Hiromura Keiju、Nishiyama Akira、Saito Akihiko、Yanagita Motoko、Ishii Hideki、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: none
  • DOI: 10.1101/2022.07.04.498762
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Ketone body and FGF21 coordinately regulate fastibg-induced oxidative stress response in the heart (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kawakami, Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Ryosuke Kaneko, Norimichi Koitabashi, Masaru Obokata, Tomonari Harada, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko KUrabayashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 7338-7338
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10993-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced Fatty Acid Use from CD36 Deficiency Deteriorates Streptozotocin-Induced Diabetic Cardiomyopathy in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Kawakami Ryo、Syamsunarno Mas、Obinata Hideru、Yamaguchi Aiko、Hanaoka Hirofumi、Hishiki Takako、Hayakawa Noriyo、Koitabashi Norimichi、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 12 ページ: 881-881
  • DOI: 10.3390/metabo11120881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathophysiological and diagnostic importance of fatty acid-binding protein 1 in heart failure with preserved ejection fraction (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada Tomonari、Araki Takeshi、Sunaga Hiroaki、Kagami Kazuki、Yoshida Kuniko、Kato Toshimitsu、Kawakami Ryo、Tomono Junichi、Wada Naoki、Iso Tatsuya、Kurabayashi Masahiko、Obokata Masaru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 21175-21175
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00760-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary <scp>FABP1</scp> is a biomarker for impaired proximal tubular protein reabsorption and is synergistically enhanced by concurrent liver injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ryo, Matsui Miki, Konno Ayumu, Kaneko Ryosuke, Shrestha Suman, Sunaga Hiroaki, Hanaoka Hirofumi, Goto Sawako, Hosojima Michihiro, Kabasawa Hideyuki, Obokata Masaru, Koitabashi Norimichi, Matsui Hiroki, Sasaki Tsutomu, Saito Akihiko, Yanagita Motoko, Hirai Hirokazu, Kurabayashi Masahiko, Iso Tatsuya
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 255 号: 4 ページ: 362-373
  • DOI: 10.1002/path.5775
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic impact of elevated fatty acid‐binding protein 1 in patients with heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Kagami Kazuki、Sunaga Hiroaki、Sorimachi Hidemi、Harada Tomonari、Yoshida Kuniko、Kato Toshimitsu、Kurosawa Koji、Kawakami Ryo、Koitabashi Norimichi、Iso Tatsuya、Adachi Takeshi、Kurabayashi Masahiko、Obokata Masaru
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 8 号: 2 ページ: 1494-1501
  • DOI: 10.1002/ehf2.13239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FABP5 Is a Sensitive Marker for Lipid-Rich Macrophages in the Luminal Side of Atherosclerotic Lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Enoura Aiko、Ogura Harumi、Sato Tomohito、Horikawa Makoto、Ishii Tomoaki、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Yokoyama Tomoyuki、Kawakami Ryo、Maeno Toshitaka、Setou Mitsutoshi、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 62 号: 3 ページ: 666-676
  • DOI: 10.1536/ihj.20-676
  • NAID: 130008045574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiac Metabolism and Contractile Function in Mice with Reduced Trans-Endothelial Fatty Acid Transport (2021)
  • 著者名/発表者名: Iso Tatsuya、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 12 ページ: 889-889
  • DOI: 10.3390/metabo11120889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced fatty acid uptake aggravates cardiac contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Kawakami Ryo、Syamsunarno Mas Rizky A. A.、Koitabashi Norimichi、Obinata Hideru、Yamaguchi Aiko、Hanaoka Hirofumi、Hishiki Takako、Hayakawa Noriyo、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 20809-20809
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77895-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological role of fatty acid‐binding protein 4 in Asian patients with heart failure and preserved ejection fraction (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada Tomonari、Sunaga Hiroaki、Sorimachi Hidemi、Yoshida Kuniko、Kato Toshimitsu、Kurosawa Koji、Nagasaka Takashi、Koitabashi Norimichi、Iso Tatsuya、Kurabayashi Masahiko、Obokata Masaru
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 7 号: 6 ページ: 4256-4266
  • DOI: 10.1002/ehf2.13071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Fatty acids are taken up from both basolateral and apical side in the kidney: Unappreciated mechanisms of fatty acid uptake by the kidney (2023)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Kawakami R, Hanaoka H, Kanai A, Obinata H, Nakano D, Ikeuchi H, Hiromura K, Nishiyama A, Yanagita M, Ishii H, Kurabayashi M
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
• [学会発表] Comparison between urinary fatty acid binding protein 1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acetaminophen-induced acute kidney injury in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanabe R, Matsui H, Kawakami R, Yokoyama T, Kurabayashi M, Ishii H, Iso T
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Unappreciated Mechanisms of Fatty Acid Uptake in the Kidney: Fatty Acids are Taken Up from Both Basolateral and Apical Side (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kawakami, Hirofumi Hanaoka, Ayaka Kanai, Hideru Obinata, Miki Matsui, Hiroki Matsui, Norimichi Koitabashi, Tomoyuki Yokoyama, Hideki Ishii, Masahiko Kurabayashi, Tatsuya Iso
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 腎臓における多面的な脂肪酸取り込み機構と病態生理学的意義の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川上 亮、倉林正彦、磯達也
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会・第39回日本肥満症治療学会学術集会
• [学会発表] Unappreciated Mechanisms of Fatty Acid Uptake in the Kidney: Fatty Acids are Taken Up from Both Basolateral and Apical Side (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kawakami, Hirofumi Hanaoka, Ayaka Kanai, Hideru Obinata, Miki Matsui, Hiroki Matsui, Norimichi Koitabashi, Tomoyuki Yokoyama, Hideki Ishii, Masahiko Kurabayashi, Tatsuya Iso.
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Unappreciated mechanisms of fatty acid uptake in the kidney: Fatty acids are taken up from both basolateral and apical side (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Hanaoka H, Kanai A, Obinata H, Matsui M, Sunaga H, Matsui H, Koitabashi N, Yokoyama T, Kurabayashi M, Iso T.
  • 学会等名: The 94th annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Urinary fatty acid binding protein 1 is a biomarker for impaired proximal tubular protein reabsorption and is synergistically enhanced by concurrent liver injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Matsui M, Konno A, Kaneko R, Sunaga H, Hanaoka H, Obokata M, Matsui H, Koitabashi N, Hirai H, Kurabayashi M, Iso T.
  • 学会等名: The 94th annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Local and systemic metabolism regulated by muscle-type continuous capillary; Lessons from mice with impaired trans-endothelial fatty acid transport (2021)
  • 著者名/発表者名: Iso T
  • 学会等名: Bandung International Conference on Medical and Health Sciences, Bandung, Indonesia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 毛細血管内皮細胞に発現するFABP4/5を介する心筋・骨格筋の脂肪酸代謝制御と全身代謝への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 磯達也
  • 学会等名: 第53回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎臓の脂肪酸取り込み機構全容の解明（若手研究奨励賞） (2021)
  • 著者名/発表者名: 川上 亮、花岡宏史、金井綾香、大日方英、中野大介、池内秀和、廣村桂樹、西山 成、柳田素子、倉林正彦、磯 達也
  • 学会等名: 第25回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
• [学会発表] Unappreciated mechanisms of fatty acid uptake in the kidney: Fatty acids are taken up from both basolateral and apical side (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Hanoka H, Kanai A, Obinata H, Nakano D, Matsui M, Matsui H, Koitabashi N, Yokoyama T, Nishiyama A, Saito A, Yanagita M, Kurabayashi M, Iso T.
  • 学会等名: The 5th JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research
• [学会発表] Urinary FABP1 is a biomarker for impaired proximal tubular protein reabsorption and is synergistically enhanced by concurrent liver injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Matsui M, Konno A, Kaneko R, Hanaoka H, Matsui H, Koitabashi N, Saito A, Yanagita M, Hirai H, Kurabayashi M, Iso T
  • 学会等名: The 5th JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research
• [学会発表] 腎尿細管上皮細胞における二重の脂肪酸取り込み機構の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川上 亮、花岡宏史、金井彩香、大日方英、中野大介、松崎利行、後藤佐和子、斉藤亮彦、西山 成、柳田素子 、倉林正彦、磯 達也
  • 学会等名: 第50回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] Limited Fatty Acid Use by CD36 Deficiency Accelerates the Development of Diabetic Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Umbarawan Y, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 93rd annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] FABP5 is a sensitive marker for lipid-rich macrophages in luminal side of atherosclerotic lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Sunaga H, Matsui H, Yokoyama T, Kawakami R, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Cardiac growth and hypertrophic response require exogenous fatty acid uptake, but not endogenous de novo lipogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Iso T, Sunaga H, Matsui H, Koitabashi N, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Limited Fatty Acid Use by CD36 Deficiency Accelerates the Development of Diabetic Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Umbarawan Y, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Renal tubules store excess amount of circulating non-esterified fatty acid as neutral lipid: Regulatory role of kidney for lipid homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Iso T, Sunaga H, Matsui H, Koitabashi N, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Urinary L-FABP, a sensitive biomarker for acute kidney injury, is derived from circulating L-FABP escaped from hepatocytes in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Iso T, Sunaga H, Matsui H, Obokata M, Koitabashi N, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] FABP1 is a novel biomarker for heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Sunaga H, Iso T, Obokata M, Harada T, Matsui H, Koitabashi N, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Unappreciated mechanisms of fatty acids handling in the kidney: Remarkable capability for fatty acid reabsorption (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Hanaoka H, Kanai A, Nakano D, Goto S, Sunaga H, Matsui H, Koitabashi N, Saito A, Nishiyama A, Yanagita M, Kurabayashi M, Iso T
  • 学会等名: 第24回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
• [学会発表] CD36ノックアウトによる脂肪酸利用の制限は糖尿病性心筋症を増悪させる (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第24回日本心不全学会学術集会
• [学会発表] Limited Fatty Acid Use by CD36 Deficiency Accelerates the Development of Diabetic Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M
  • 学会等名: The 4th JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research
• [備考] 群馬大学医学系研究科 循環器内科 基礎研究 磯グループ
  • URL: https://gucvmed.med.gunma-u.ac.jp/?page_id=94