エネルギー代謝異常を基盤とする疾患の病態解明

• 研究課題/領域番号: 20K08881
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学 (2021-2022); 東京大学 (2020)
• 研究代表者: 田中 廣壽 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特別招聘教授 (00171794)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 骨格筋 / 肥満 / 糖尿病 / グルココルチコイド受容体 / グルココルチコイド / インスリン / 臓器連関 / 脂肪肝 / 加齢 / サルコペニア / マルチオミクス解析 / 内分泌 / エネルギー代謝 / 肝臓 / 脂肪 / オミクス / 代謝 / 代謝学 / 内分泌学

研究開始時の研究の概要

骨格筋由来の代謝産物や骨格筋由来因子（マイオカイン）が異所性に他臓器機能を制御することが判明し、骨格筋は2型糖尿病や肥満など多くの疾患の治療標的として注目されている。すでに、エネルギー代謝制御における骨格筋をノードとする骨格筋―肝臓―脂肪連関を見出した。そこで、2型糖尿病や肥満などのいわばエネルギー代謝異常症の病態をかかる多臓器連関の視点からオミクス解析を駆使して解明する。本研究により、これらの疾患におけるエネルギー代謝の撹乱と病態の関連が理解されるとともに、新しい概念に基づく治療法の開発につながる。

研究成果の概要

肥満モデル（慢性コルチコステロン投与およびob/ob）において、骨格筋グルココルチコイド受容体（GR）欠損マウスでは、脂肪組織重量増加の抑制、脂肪肝の軽減、筋萎縮の抑制、高インスリン血症・高血糖の抑制がみられた。骨格筋GRシグナルを介して誘導される高インスリン血症は、脂肪組織重量を増加させる重要な因子であった。すなわち、生理的条件下で体組成を制御する「骨格筋GRを起点としたアラニン-FGF21軸」とは異なる系によって体組成が調節されていた。さらに、骨格筋GRの肥満病態における意義には性差もみられた。骨格筋GRを含む系が個体の条件に影響されながら肥満および糖尿病病態に関わることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨格筋GRシグナルへの介入は、肥満抑制のみならず、脂肪肝の軽減、筋萎縮防止、高インスリン血症の是正、高血糖の是正などを同時に実現できる可能性があることを示し、新規の治療標的機構を提示した。さらに、個体の条件によって代謝制御機構が変容すること、そのため疾患介入戦略も個体の状態に応じて調整する必要性があることも示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] The crucial role of muscle glucocorticoid signaling in accelerating obesity and glucose intolerance via hyperinsulinemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Hiroki、Uehara Masaaki、Yoshikawa Noritada、Kuribara-Souta Akiko、Yamamoto Motohisa、Hirakawa Yasuko、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Tanaka Hirotoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1172/jci.insight.162382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The differential diagnosis of IgG4-related disease based on machine learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Motohisa Yamamoto, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 24 号: 1 ページ: 71-71
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02752-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aseptic Meningitis-retention Syndrome Associated with Tocilizumab in a Patient with Idiopathic Multicentric Castleman Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Arakawa, Masaki Iizuka, Shunichi Matsuda, Erika Matsubara, Hiroki Yamazaki, Noritada Yoshikawa, Hirotoshi Tanaka, Toshihiro Yoshizawa.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 24 ページ: 3995-3998
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6938-20
  • NAID: 130008129490
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycyrrhizin derivatives suppress cancer chemoresistance by inhibiting progesterone receptor membrane component 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Kabe, Ikko Koike, Tatsuya Yamamoto, Miwa Hirai, Ayaka Kanai, Ryogo Furuhata, Hitoshi Tsugawa, Erisa Harada, Kenji Sugase, Kazue Hanadate, Nobuji Yoshikawa, Hiroaki Hayashi, Masanori Noda, Susumu Uchiyama, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, Takuya Kobayashi, Hiroshi Handa, Makoto Suematsu.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 13 号: 13 ページ: 3265-3265
  • DOI: 10.3390/cancers13133265
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/12bf5c55-ce9a-4604-a017-5925a61f3fc1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Influence of Glucocorticoid Receptor on Sex Differences of Gene Expression Profile in Skeletal Muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Noritada、Oda Aya、Yamazaki Hiroki、Yamamoto Motohisa、Kuribara-Souta Akiko、Uehara Masaaki、Tanaka Hirotoshi
  • 雑誌名: Endocrine Research 巻: 46 号: 3 ページ: 99
  • DOI: 10.1080/07435800.2021.1884874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation among body composition and metabolic regulation in a male mouse model of Cushing’s syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Uehara M, Yamazaki H, Yoshikawa N, Kuribara-Souta A, Tanaka H
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 1 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0205
  • NAID: 130007790982
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone receptor membrane associated component 1 enhances obesity progression in mice by facilitating lipid accumulation in adipocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhata Ryogo、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Tsugawa Hitoshi、Sugiyama Eiji、Hirai Miwa、Yamamoto Takehiro、Koike Ikko、Yoshikawa Noritada、Tanaka Hirotoshi、Koseki Masahiro、Nakae Jun、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 479-479
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01202-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effects of acute aerobic exercise on the lipid profiles in transgender men (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamada, Nodoka Ikegami, Hyunjun Gam, Yuriko Nishikawa, Akira Ishikawa, Akiko Funaki, Kayoko Kamemoto, Tomoka Matsuda, Hazuki Ogata, Hirotoshi Tanaka, Hiroki Yamazaki, Mikako Sakamaki-Sunaga
  • 学会等名: American College of Sports Medicine 69th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] グルココルチコイドとサルコペニア (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽、山崎広貴
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満の病態における骨格筋グルココルチコイド受容体シグナルの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴、上原昌晃、栗原明子、山本元久、平川泰子、加部泰明、末松誠、田中廣壽
  • 学会等名: 第７回日本筋学学術集会
• [学会発表] 機械学習に基づくIgG4関連疾患の診断支援の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本元久、上原昌晃、山崎広貴、吉川賢忠、水島伊知郎、庄田宏文、吉藤元、川野充弘、高橋裕樹、藤尾圭志、田中廣壽
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] 一過性有酸素運動がFTMの動脈スティフネスに与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田満月、池上和、甘賢俊、西川百合子、石川明良、舟喜晶子、亀本佳世子、松田知華、緒方はづき、田中廣壽、山崎広貴、須永美歌子
  • 学会等名: 第76回日本体力医学会大会
• [学会発表] 運動とマイオカイン (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽
  • 学会等名: 第45回日本運動療法学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ステロイドホルモンの新たな作用 グルココルチコイドとエネルギー代謝 骨格筋グルココルチコイドレセプターに焦点をあてて (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽、山崎広貴
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会
  • 招待講演