研究課題
基盤研究(C)
小胞体ストレスモデルWfs1欠損マウスはβ細胞脱分化を来し糖尿病を発症する。Wfs1欠損膵島ではTxnipの発現亢進を来し、Txnip欠損により脱分化が抑制され糖尿病が予防される。本課題では、脱分化の成因についてエピゲノムに着目し、膵島で行った網羅的遺伝子解析より1）脱分化に特異的なクロマチン構造変化を解明し、2）Txnipを介したエピゲノム調節を解明する。さらに、3）GLP-1受容体作動薬によるTxnip発現抑制と脱分化阻止を明らかにする。これらの成果よりTxnipを標的とする脱分化抑制とその先にある膵β細胞不全進展阻止の分子基盤と新規治療戦略の創出を行う。
ウォルフラム症候群では膵β細胞がインスリンを合成できない未分化な細胞へ脱分化し糖尿病を発症する。しかし、脱分化のメカニズムや治療法は不明である。この研究において、疾患モデルマウスの膵β細胞ではTxnipという分子が過剰に発現しており、β細胞に必要な遺伝子機能やエネルギー代謝の抑制に関与することを突き止めた。さらに、モデルマウスにおいてTxnipを抑制し脱分化と糖尿病の発症を予防することに成功した。また、一般の糖尿病の治療に用いられるGLP-1がモデルマウスのβ細胞でTxnipを減少し分化能とインスリン分泌を維持することを明らかにし、脱分化への治療応用の可能性が示唆された。
糖尿病は血糖値を下げるインスリンが十分に分泌されないことで発症する。この原因は現在でも十分解明されていないが、私たちはインスリンを産生分泌する細胞でこれまでに知られていない脱分化という細胞現象よりこの難問の解明に取り組んでいる。この研究で取り上げているウォルフラム症候群は希少な疾患であるが、病気の発症メカニズムはわが国に1000万人以上とされる２型糖尿病と多くの共通点があり、脱分化現象は2型糖尿病でも観察される。そのため、研究成果はウォルフラム症候群だけではなく一般の糖尿病の発症や病気が進行するメカニズムの解明とともに新しい治療法の開発にも貢献できることが期待される。
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